背景
肝细胞的生长和增殖依赖于膜磷脂的生物合成。短链脂肪酸 (SCFA)由细菌发酵产生，通过肠-肝轴传递，能显著促进脂质生物合成。因此，我们假设抗生素治疗等菌群失调性损伤不仅会影响肠道微生物群，还会损害肝脏脂质合成和肝脏再生。
简介
2022年1月18日，来自德国慕尼黑工业大学的Yuhan Yin及其团队在J Hepatol (IF: 20.582)杂志上发表名为Gut microbiota promote liver regeneration through hepatic membrane phospholipid biosynthesis的研究[1]。
研究亮点
1、抗生素预处理小鼠的部分肝切除术与肝细胞增殖和磷脂合成受损、肝脏再生延迟和死亡率增加相关。
2、在抗生素治疗后，肝脏再生延迟和脂肪生成受损之前，会出现肠道微生物群失调、变形菌门增加和肠道中短链脂肪酸减少。
3、无菌小鼠的部分肝切除基本上反映了抗生素治疗的有害作用。
4、在无菌小鼠中，肝脏再生和死亡率以及磷脂合成和肝细胞增殖在用能够产生短链脂肪酸的最小肠道细微生物群落定植后得到完全挽救。
5、在人类患者中，脂质合成酶SCD1和FASN的肝内表达与增殖呈正相关。
6、因此，肝脏再生受到肠道微生物群组成的影响。
7、临床上，术前肠道微生物群分析可作为生物标志物，以确定肝脏切除的程度。
主要结果
部分肝切除术中抗生素治疗诱发菌群失调
在70%肝部分切除术 (PHx)小鼠模型中，研究了肝脏再生过程中的微生物组成以及菌群失调损伤的后果。在PHx之前，饮用水中给予三天的广谱抗生素导致了菌群失调。继续用抗生素 (ABX，n=68只小鼠)或补充有甜味剂的水 (对照组，n=59只小鼠)治疗，直到在指定时间点对动物进行采样 (图1A)。通过粪便好氧培养和盲肠内容物以及盲肠内容物16S rRNA基因测序确认治疗效果。抗生素对一般健康或体重没有不利影响，但在PHx前从活小鼠采集的粪便中导致需氧菌落形成单位显著增加 (图1B)。据此，与对照组相比，抗生素治疗组盲肠内容物中的需氧菌落形成单位显著增加，直到PHx后72小时仍可观察到 (图1B)，而细菌总负荷降低 (图1C)。16S rRNA扩增子测序显示，抗生素治疗后，个体微生物多样性显著降低，表现为丰富度有效系数和辛普森有效系数 (图1D)。两组之间的多样性差异显著 (图1E)，抗生素治疗组内的异质性远远大于对照组。
图1. 使用广谱抗生素治疗会导致肠道菌群失调
抗生素治疗导致肠道内容物中SCFA耗竭
如图4A所示，通过定量SCFA和用稳定同位素前体[D9]-胆碱标记(通过腹膜内注射给药)，在几个水平上评估了肠道微生物群对肝脂质代谢的影响。简而言之，重要的微生物群，如厚壁菌属和拟杆菌属，但不包括变形菌属，从膳食纤维中产生SCFA，主要是乙酸盐。SCFA通过门静脉到达肝脏，并通过宿主酶FASN (脂肪酸合酶)结合到从头合成的饱和脂肪酸 (FA)中。由此产生的脂肪酸被ELOVL6酶拉长，和/或被SCD1加工以产生单不饱和脂肪酸 (MUFA)。MUFA经常被掺入磷脂中。哺乳动物细胞膜中最丰富的磷脂类是磷脂酰胆碱 (PC)，PC 34：2是最丰富的种类。肝切除术前，抗生素治疗小鼠的肠道中所有SCFA值均显著降低 (图4B)。醋酸盐 (FA 2：0)是最丰富的SCFA，在抗生素治疗的小鼠中，整个肝脏再生过程中的醋酸盐水平显著降低 (图4C)。在接受抗生素治疗的小鼠和对照组之间，肝脏中甘油磷脂的总体组成没有显著差异 (图4D)。
图4. 在抗生素治疗的小鼠中，肠道和肝脏脂质生物合成中的短链脂肪酸含量降低
SCD1表达是人肝癌细胞增殖所必需的，并且与患者的肝脏再生呈正相关
在人HepG2肝癌细胞和患者中检测了这些发现的翻译相关性。与对照siRNA (图7G)相比，通过RNA干扰所有SCD亚型的siRNA, SCD1的表达被下调，导致细胞周期调节因子cyclin A2的表达在48小时内显著降低。因此，与模拟治疗相比，对SCD1的抑制显著降低了细胞增殖 (图7H)。接下来，我们评估了促脂酶的表达是否与人肝再生相关。分析了13例结直肠癌或胆管细胞癌肝转移患者，他们在肿瘤切除前接受了手术干预以增加FLR体积。这种干预诱导非病变肝区肥厚和肿瘤承载区域的肥厚。在ALPPS前 (干预前)、成功干预后但在肿瘤切除前 (干预后)和手术肿瘤切除后 (切除后)进行放射性容量测定，显示了一名代表性患者 (图7I)。在肿瘤切除时间点获取了匹配再生 (肥厚、红色)和非再生 (肥厚、蓝色)肝脏的活检。与各自的低增殖性组织活检相比，在肝脏的高增殖性部分，SCD1和FASN的mRNA水平显著升高，而ELOVL6则没有 (图7J)。
图7. 醋酸盐诱导肝细胞类器官生长和SCD1表达；SCD1有助于人类肝癌细胞的增殖，并与人类患者的肝脏增殖相关
结论及展望
肝部分切除术 (PHx)是原发性肝肿瘤、肝转移或寄生虫囊肿患者的主要临床手术。PHx后必须迅速恢复肝脏大小和功能，以获得最佳存活率。因此，了解肝脏再生的调控机制至关重要，包括通过肠-肝轴传递的肝外因素。源自肠道微生物群的代谢产物会影响肝脏再生，肠道微生物群与肝功能和病理有关。总之，肠道微生物群是肝膜磷脂生物合成和肝脏再生的关键。
原文链接
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