Nature Cancer：人类胰腺导管腺癌的蛋白质基因组学分析

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题目：Proteogenomic landscape of human pancreatic ductal adenocarcinoma in an Asian population reveals tumor cell-enriched and immune-rich subtypes

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2022年12月22日

通讯作者单位：韩国大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-022-00479-7

主要内容：

胰腺导管腺癌（PDAC）是世界范围内死亡的一个主要原因。对PDAC组织的基因组、转录组和蛋白质组的综合分析，也被称为蛋白质基因组分析，提供了对这种癌症生物学的洞察力，是一种治疗发现的资源。

最近对人类胰腺导管腺癌（PDAC）组织的基因组、转录组和蛋白质组分析已经确定了与这种癌症有关的基因组改变以及基因和蛋白质表达的变化。尽管这些"-组学 "数据很有价值，但将它们整合到一个蛋白质基因组学数据集中，使蛋白质组学数据与基因组注释相关联，对最大限度地提高生物和病理学发现很重要。事实上，蛋白质基因组学分析可以全面了解与癌症发病机制相关的分子特征，作者项目的目标是使用先进的基因组学和蛋白质组学技术对196名PDAC患者的肿瘤组织进行系统的蛋白质基因组学分析。作者的分析揭示了这种癌症亚型患者的体细胞突变、信号通路和蛋白质基因组学之间的关联，并确定了可能用于诊断人类PDAC特定亚型的细胞通路和免疫细胞，以及作为治疗目标。

为了进行PDAC的蛋白质基因组分析，作者收集了196名亚洲裔PDAC患者的肿瘤和匹配的血液样本。这项研究有充分的动力，对所有196名患者的肿瘤组织进行了全外显子组测序（WES）和mRNA测序（mRNA-seq），并对有足够细胞数量的150个肿瘤进行了蛋白质组学和磷蛋白组学分析。作者的蛋白质基因组学分析定义了六个PDAC亚型（Sub1-Sub6）。Sub2、Sub3或Sub4 PDAC的患者比Sub1、Sub5或Sub6 PDAC的患者生存期短。Sub6 PDAC患者的KRAS和TP53错义突变比任何其他亚型的PDAC患者少。此外，作者将富含肿瘤细胞的PDAC亚型Sub1-Sub4分为肿瘤亚型1-4（TS1-TS4），将富含免疫的PDAC亚型Sub5-Sub6分为免疫亚型1-2（IS1-IS2）（图1）。此外，由mRNA和蛋白特征代表的细胞通路定义了这些亚型和其中的细胞类型组成，这使作者能够进一步将它们定性为经典祖先亚型（TS1）、鳞状亚型（TS2-TS4）、免疫祖先亚型（IS1）和外分泌样亚型（IS2）。蛋白质和磷酸化数据进一步将鳞状亚型归类为活化的富集型亚型（TS2）、侵袭型亚型（TS3）和侵袭增殖型亚型（TS4）。

作者的蛋白质基因组分析确定了基因突变、潜在的致癌基因、细胞通路和细胞类型作为潜在的治疗目标，可能改善PDAC患者的分层。以前根据基因组学数据，PDAC亚型被指定为鳞状（基底样和准间质）；纯经典祖细胞；免疫祖细胞（免疫经典）；和外分泌样。作者根据蛋白质基因组分析确定的蛋白质和磷酸化特征对鳞状亚型进行了详细的描述，其中一些特征作者通过基于细胞的检测和PDAC的正位小鼠模型进行了验证，这可能为PDAC生物学提供了见解，并提出了针对侵略性鳞状肿瘤的治疗策略。

作者的研究提供了对PDAC的全面了解，具有针对特定亚型的治疗方法的潜力。作者已经通过公开平台（WES和mRNA-seq数据的基因型和表型数据库（dbGaP），以及基于质谱的全局和磷蛋白组学数据的临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）数据门户）发布了综合数据，作者相信这些数据的共享将最终导致对人类PDAC的更好理解，并将对治疗策略有所启示。

作者预计，作者在患者可切除肿瘤的基础上对PDAC亚型的描述可能对不可切除的肿瘤也有效。然而，作者已经确定的分子、信号通路和细胞特征，以及将这些特征与PDAC的病理生理亚型联系起来的分子机制，应该通过功能实验和在大型的、特征明确的可切除和不可切除的PDAC肿瘤组中得到进一步验证。

作者的下一步是进一步研究作者认为参与PDAC发展的一些分子机制，目的是确定每个PDAC亚型的治疗目标。作者希望作者目前的研究结果为在分子指导下对PDAC进行精确诊断和治疗的关键进展提供基础。作者相信，作者的数据提供了一个丰富的有趣的观察景观，分子和细胞生物学家可以用他们所有的 "贸易工具 "来处理，以便从功能上验证作者的蛋白质基因组分析。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00479-7

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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