Nature Medicine：异体BCMA靶向CAR T细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤

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题目：Allogeneic BCMA-targeting CAR T cells in relapsed/refractory multiple myeloma: phase 1 UNIVERSAL trial interim results

期刊：Nature Medicine

IF：87.241

发表时间：2023年1月23日

通讯作者单位：纪念斯隆-凯特琳癌症中心

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-022-02182-7

主要内容：

一项研究显示了现成的CAR T细胞的可行性和初步疗效，这意味着在通往临床使用的漫长道路上取得了稳步进展。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是治疗复发和难治的血液恶性肿瘤的高效疗法。两种CAR T细胞产品 - idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel） - 已被美国食品和药物管理局批准用于多发性骨髓瘤。这些产品来自患者自身的细胞（自体产品），并被设计为表达一种针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR，该抗原同时存在于正常和恶性浆细胞上。ide-cel和cilta-cel的反应率分别为73%1和98%2，令人印象深刻，ide-cel的中位反应时间为10.7个月。cilta-cel的中位反应时间尚未达到（中位随访时间为28个月），尽管患者接受了大量的预处理，并且在输液后没有接受维持治疗。这种无治疗期可能有助于患者在抗BCMA CAR T细胞治疗后报告良好的生活质量。

然而，生成自体CAR T细胞产品极其耗时和昂贵，促使研究人员探索其他战略来克服这些限制。在本期《自然医学》杂志中，Mailankody等人报告了UNIVERSAL一期临床试验A部分的结果，该试验评估了ALLO-715，一种异体的现成的抗BCMA CAR T细胞产品。该研究表明，施用这些现成的CAR T细胞是可行的，而且该疗法在多发性骨髓瘤中具有明显的抗恶性肿瘤活性。

商业上可用的自体CAR T细胞产品（包括ide-cel和cilta-cel）有一个很长的制造间隔--导致恶性肿瘤进展的可能性和需要衔接治疗--而且从与治疗有关的淋巴细胞减少症患者身上收集细胞可能是个问题。其他挑战包括制造失败和由于暴露在先前的治疗中而导致的细胞适应性差。假设现成的CAR T细胞产品可以消除这些限制，因为T细胞是从治疗无效的健康捐赠者身上收集的，并且可以立即使用，等待输液的时间也很短。现成的产品也可能更具成本效益，而且不容易出现目前可用产品所经历的短缺问题。然而，使用异体产品的障碍包括移植物抗宿主疾病（GVHD）和宿主免疫系统对异体细胞的消除。

为了解决这个问题，现成的CD19靶向CAR T细胞产品已被设计为加入了T细胞受体α-常数（TRAC）基因座的缺失；这些产品在临床试验中对B细胞恶性肿瘤患者造成的可控GVHD率很低。通过使用含有抗CD52单克隆抗体的化疗方案（消耗宿主T细胞），以及通过基因工程消除CAR T细胞的CD52表达，从而使它们免于被淋巴消耗方案破坏，可以提高现成的异体CAR T细胞的体内持久性，从而使CAR T细胞对宿主细胞具有生存优势。虽然这种策略能使CAR T细胞具有更强的持久性和抗恶性肿瘤的活性，但患者在接触抗CD52抗体后容易发生高等级的、有时是致命的感染。

在UNIVERSAL试验中，正如Mailankody等人所报告的那样，每位患者都接受了CAR T细胞产品ALLO-715的治疗，其剂量为四种可能的剂量之一，并结合一种调理方案，其中包括三种剂量的抗CD52单克隆抗体ALLO-647之一。TALEN（转录激活剂样效应核酸酶）技术被用来废除TRAC和CD52表达。试验参与者接受了大量的预处理（中位数为之前的五线治疗），与KarMMa1和CARTITUDE-1试验2的参与者相似，这两项试验分别评估了ide-cel和cilta-cel产品。有43名患者接受了ALLO-715。总的客观反应率为56%，在使用3.2亿个CAR T细胞的细胞剂量和包含ALLO-647的强化调理方案治疗的组别中，这一比例增加到71%；这些患者的反应持续时间为8.3个月。

正如预期的那样，应答者的循环CAR+细胞的峰值水平高于非应答者，这表明强大的体内CAR T细胞扩增允许更大的抗恶性肿瘤效果。将这些数据放在背景中，用ALLO-715的有效治疗剂量（结合有效的调理）观察到的反应率接近ide-cel，尽管它似乎不如cilta-cel的反应。此外，与这些商业产品相比，反应的持久性似乎有限。其原因可能是多因素的，但减弱的CAR T细胞持久性可能是一个因素，因为大多数患者血液中可检测到CAR+细胞的时间不到一个月。

ALLO-715的细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性率与那些观察到的市售自体抗BCMA产品相比更有利。只有一个3级CRS事件，没有3级或以上的神经系统毒性。值得注意的是，没有出现新的运动障碍或帕金森综合征，如cilta-cel9的报告。没有患者出现GVHD。感染很常见，包括10名（23%）患者的3级或以上感染，其中3名（7%）因感染而死亡。此外，33%的患者发生了与巨细胞病毒再激活有关的感染，这可能是抗CD52抗体治疗的影响。

ALLO-715的未来应用应结合其他现成的BCMA靶向疗法来考虑。药物-抗体共轭物贝兰塔姆（belantamab mafoditin）已显示出抗恶性肿瘤的活性，但在一项3期试验（将贝兰塔姆与标准疗法相比较）的无进展生存期未能达到美国食品和药物管理局（FDA）的加速批准要求后，已从市场上撤出。双特异性T细胞诱导剂teclistamab11已被FDA批准用于先前接受过四种或更多疗法的患者。Teclistamab的反应率似乎与ALLO-715的有效细胞剂量相当，但在反应者中可能具有更大的持久性（中位持续时间18.4个月）。Teclistamab的CRS风险为72%，神经系统毒性为15%11；这些毒性发生率与ALLO-715相似。建议继续使用该药，直到病情进展或出现不可接受的毒性。如果在特克立单抗之外还有现成的CAR T细胞疗法，则需要根据个体患者的治疗目标和对前期细胞疗法与持续给药疗法的偏好来选择。

ALLO-715的UNIVERSAL试验结果是一个重要的概念证明，现成的异体抗BCMA CAR T细胞可以可行地施用于多发性骨髓瘤患者，并有初步的疗效证据。反应的持久性似乎是有限的，但正如作者所推测的那样，可以通过增加CAR T细胞的持久性在未来的产品中得到改善。这就是ALLO-605抗BCMA的TurboCAR T产品的目的，它利用构成性活性嵌合细胞因子受体（CACCR）来增强细胞因子的分泌，增加扩增和持久性。虽然ALLO-715在骨髓瘤治疗领域的作用还不清楚，但它的发展推动了该领域在通往更有效的现成细胞疗法的道路上前进。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-022-02182-7

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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