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题目：Metabolic regulation of species-specific developmental rates
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年1月4日
通讯作者单位：哈佛大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05574-4
主要内容：
小鼠和人类的胚胎经历了类似的发育步骤，但确切的时间不同。一项分析显示，新陈代谢活动的差异决定了在形成脊椎骨的道路上的一个此类步骤的时间。
脊椎动物的胚胎会经历一些发育阶段，在这些阶段中，不同的物种在形态上是非常相似的，然后每个物种会朝着自己的身体计划分化。每个物种都以特有的速度通过这些相似的阶段，这个速度大致与身体大小成比例。同样，对于许多物种来说，新陈代谢的速度也与身体大小成正比。作者将这两种现象结合起来，揭示了发展的速度是如何决定的。
体细胞是短暂的胚胎结构，可发展成椎体、肋骨、骨骼肌和其他组织。它们沿着胚胎的 "头到尾 "轴线，通过重复分割称为前中胚层（PSM）的组织，一次形成一个。这个过程由一个被称为分割时钟的振荡基因表达网络控制，其周期性可以作为发育时间的代理。
2020年，三个研究小组（包括参与本研究的小组）开发了基于干细胞的技术，在体外比较人类和小鼠细胞的发育速度。其中两个小组利用荧光显微镜可视化了干细胞衍生的PSM组织中的分割时钟的振荡。他们证明，人类细胞的基因表达振荡周期为5小时，小鼠细胞为2.5小时。这三项研究都发现，细胞分裂等基本过程在人类细胞中需要两倍的时间，至少部分是因为信使RNA翻译成蛋白质的速度不同。
Diaz-Cuadros等人问道，新陈代谢活动的差异是否可以解释分割时钟振荡期的物种差异。他们更新了2020年的方案，以提高干细胞分化为PSM细胞的效率，并确保小鼠和人类的细胞在相同的条件下发生分化。他们证实，人类PSM细胞的振荡和细胞分裂的时间是小鼠PSM细胞的两倍。然后他们将小鼠和人类的PSM细胞放在一起培养，结果显示每个细胞都保持了其特定物种的振荡期，即使被其他物种的细胞所取代。这表明，分割时钟的时间是由细胞内在决定的。
接下来，作者量化了人类和小鼠PSM细胞的代谢活动。他们发现，两个物种的耗氧量、糖酵解通量（衡量葡萄糖代谢的一种方法）和称为线粒体的细胞器（许多代谢过程在其中进行）的数量都是相似的。然而，人类细胞的体积和质量是小鼠细胞的两倍。因此，人类细胞的特定质量代谢率是小鼠细胞的一半（图1）。
然后，研究人员专注于两个关键代谢分子的功能分析：载能分子ATP和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），一种细胞氧化还原反应的底物。当葡萄糖被代谢时产生ATP，它将NAD+还原为NADH。反过来，NADH可以被氧化为NAD+，作为另一个称为电子传输链的ATP产生过程的一部分。
Diaz-Cuadros及其同事通过阻断将NADH还原为NAD+的电子传输链步骤，从而降低NAD+与NADH的比率，破坏了人类和小鼠PSM细胞的代谢活动。他们发现，这种扰动减缓了分割时钟。相比之下，阻断该链的最后一步，即产生ATP，并不影响时钟。这意味着NAD+：NADH的比例，而不是ATP的丰度（细胞能量水平的代表），可能对设置时钟的周期至关重要。当作者通过在这些细胞中过度表达一种细菌NADH氧化酶来增加NAD+：NADH的比例时，时钟的周期变得更快。
最后，研究人员证明，NAD+：NADH的比例通过调节蛋白质翻译的速度改变了分割时钟。确切地说，特定质量的代谢率如何影响PSM细胞的翻译，以及其他细胞过程是否也被代谢扰动所改变，是未来研究的令人兴奋的问题。
总之，这些结果为了解每个物种的发育时间是如何设定的奠定了基础。一种假设是，涉及NAD+的反应--也许是特定氨基酸的生物合成，它控制着蛋白质翻译的速度--是限速的。在给定的酶浓度下，该反应的动力学将直接与NAD+浓度成比例（直到反应饱和）。因此，降低NAD+水平会导致人类的翻译速度比小鼠慢，因为人类细胞会在较大的细胞中产生较低的NAD+浓度，使反应变慢。细胞体积和质量的物种差异也可能影响其他代谢物和酶的浓度，这可能导致各种生化反应的不同速率。
展望未来，一个关键问题是迪亚斯-夸德罗斯及其同事的机制是否具有普遍性。要考虑的普遍性有三个方面。首先，NAD+：NADH的比例是否设定了其他发育过程的速度？第二，它能否解释其他物种的分节钟周期的差异？第三，NAD+:NADH比率是否总是决定性的因素，或者所涉及的确切的代谢物在不同的过程和物种之间是否不同？
另一个未知数是干扰发育时间如何影响整个机体的发育。这可以通过在小鼠中过度表达细菌NADH氧化酶或在人类发育的三维体外模型（称为gastruloids）中进行研究。使用这样的模型还可以让研究人员调查细胞质量、体积和质量特定的代谢率是如何通过遗传来定义的。
虽然生物体的整体代谢率随身体大小而变化，但单个细胞的质量特异性代谢率具有高度的细胞类型和细胞阶段特征。这些差异是否支配着一个特定物种中各种细胞类型之间的信号动态，以及它们如何影响生理学，目前尚不清楚。例如，沿PSM有一个代谢梯度，靠近胚胎尾部的细胞的糖酵解比靠近头部的细胞（较早分节）更活跃，而且向尾部的振荡更快。那么，糖酵解梯度是否影响NAD+：NADH的比例，从而影响时钟的周期？NAD+和NADH或其他代谢分子的荧光传感器可用于识别细胞类型特定的质量代谢率的变化。同样，这些传感器可用于比较质量特异性代谢率如何影响胚胎和成体细胞的健康--例如，在癌症或衰老的背景下。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05574-4
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