Signal Transduct Target Ther.: 氧化应激触发的Wnt信号扰动是肺腺向鳞状细胞转分化的临界点

导读

LKB1缺乏使Kras基因突变的肺癌具有很强的可塑性和腺向鳞状细胞转分化(AST)的潜在性。然而，Lkb1缺乏是如何动态调节AST的，在很大程度上仍不清楚。利用经典的AST小鼠模型，我们利用动态网络生物标记物(DNB)综合分析了不同时期肺肿瘤的时间转录动力学，并确定了Wnt信号通过其下游效应器FOXO3a过度积累活性氧物种(ROS)而突然受到抑制的临界点。用两个不同的CTNNB1条件性基因敲除小鼠品系对Wnt途径进行双向遗传扰动，证实了它在AST负调控中的重要作用。重要的是，在临界点之前而不是在临界点之后，Wnt通路的药理学激活抑制了鳞状细胞转分化，突出了AST在越过临界点后的不可逆性。通过对小鼠和人类肿瘤的比较转录分析，我们发现腺癌和鳞癌的谱系特异性转录因子(TF)形成了一个“阴阳”相互抵消的网络。有趣的是，Wnt通路的失活优先抑制了腺瘤系Tf网络，从而破坏了“阴阳”平衡，使其偏向鳞状系系，而异位表达的NKX2-1，一种腺瘤系Tf，显著抑制了由Wnt途径失活加速的表型转变。在一大群人肺腺鳞癌中，进一步观察到Wnt通路和AST之间的负相关。总的来说，我们的研究确定了AST的临界点，并强调了ROS-Wnt轴在动态协调腺和鳞状细胞特异的TF网络之间在AST临界点的动态平衡中的重要作用。

论文ID

题目：Oxidative stress-triggered Wnt signaling perturbation characterizes the tipping point of lung adeno-to-squamous transdifferentiation

译名：氧化应激触发的Wnt信号扰动是肺腺向鳞状细胞转分化的临界点

期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy                                       

IF：38.104

发表时间：2023.1.11

通讯作者单位: 中国科学院

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01227-0

主要内容

肺癌是一种高死亡率的破坏性疾病，具有极高的异质性和极强的可塑性。非小细胞肺癌(NSCLC，约占肺癌的86%)、腺癌(ADC)和鳞状细胞癌(SCC)的两种主要组织类型具有各自的谱系转录因子(TF)：ADC的Nkx2-1和SCC的TP63。这些谱系特异的转录因子的扰动可能会导致相应的细胞身份的不稳定和丢失。有趣的是，临床上混合腺鳞状细胞癌(AdSCC)组织学的存在以及这两个组织学部分之间普遍存在的遗传改变预示着潜在的表型转变，这被称为腺鳞状细胞转分化(AST)。最近，在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗成功后复发的EGFR突变肺ADC患者中观察到鳞状变。此外，最近的一项研究表明，在接受第三代TKI奥西莫替尼治疗后复发的EGFR突变肺ADC患者中，鳞状转化变得普遍。在获得KRASG12C抑制剂耐药后，2/9的肺ADC患者也观察到类似的现象。这些研究强调了AST在肺癌临床获得分子靶向治疗耐药中的重要贡献。

KL小鼠模型中AST的时间转录特征

肺癌是一种高度恶性、可塑性强的癌症。一些重要的临床现象，如肺AdSCC的发生和复发相关的AST，一直被检测到，但仍然知之甚少。利用已经建立的AST小鼠模型，我们在这里从网络的角度广泛地描述了肺肿瘤在AST过程中的时间转录组动力学，并揭示了引爆点。我们进一步确定Wnt信号是引爆点的关键调控因子，并提出了ADC和scc谱系特异性tf相互抑制模型。我们先前的研究表明，ROS的过度积累是AST的一个重要上游触发因素。然而，目前还不清楚这种强大的ROS水平是如何推动AST的。我们的数据表明，过量的ROS确实会导致Wnt信号的突然失活，从而通过下调NKX2-1水平来破坏ADC和SCC系特异性TF网络之间相互抑制的动态平衡，最终促进鳞状细胞转分化。

我们的研究还发现，在AST的临界点，Wnt信号在调节癌症可塑性方面发挥了前所未有的作用。众所周知，Wnt信号是一种发育调节途径，在那里它调节包括肺在内的许多器官的细胞命运。Wnt信号还与多种癌症有关，如结肠癌、肝癌、前列腺癌和肺癌。长期以来，人们一直认为Wnt信号维持癌症的干性。在肺ADC小鼠模型中，Wnt信号往往有利于肿瘤的生长。有趣的是，我们发现Wnt信号实际上可以通过稳定腺瘤的分化状态，在肺ADC的背景下指定各种细胞命运。这提供了一个非常原始的线索，即胚胎细胞命运的决定和癌细胞的身份实际上可能由共同的分子机制控制。此外，由Wnt信号编排的相互抑制模型构成了转录回路，这也与干细胞中的多能网络等经典发育回路高度相似。WNT信号途径是DNB模块中最显着的富集化途径，其他富集化途径如Hedgehog途径和氨基酸代谢途径也可能调节触发点。与我们之前的研究一致，过度的ROS积累，例如与脂质相关的ROS，仍然是这种表型转换的上游触发因素，介导这种表型转换的是Wnt信号的突然失活和ADC谱系的TF功能障碍。与以前的研究一致，FOXO3a似乎是参与ROS调节的Wnt途径动力学的主要因素。

Wnt通路失活可促进KL小鼠模型的AST过程

值得注意的是，最近一项关于鳞状细胞癌的研究表明，Wnt信号在促进AST方面具有潜在的作用，例如，Osimertinib耐药后，Wnt信号通路在过渡肺癌中上调。由于本研究主要比较TKI耐药前后两个时间点的Wnt通路，可能无法揭示Wnt信号的动态变化。相反，我们利用来自小鼠肺癌的RNA-Seq数据在AST过程中的一系列时间点进行路径分析。这使我们能够检测到已定义路径的动态和微妙的波动。我们的研究达成了共识，即Wnt信号在AST的临界点被短暂中断，这种微妙的波动进一步被证明对GEMM中AST的实现是重要的。综上所述，我们目前的研究揭示了信号对于在AST之前协调临界点的重要意义。未来的努力是必要的，以阐明在AST过程中动态涉及的转录和表观遗传途径的全貌。

WNT-NKX2-1轴调节临界点的AST过程

总结

AST过程背后的表观遗传调控机制是另一个重要但较少被探索的话题。我们和合作者先前已经揭示了多梳抑制复合体2(PRC2)在调节KL小鼠模型中的AST过程中的贡献。染色质分析表明，在鳞状细胞系基因Sox2、ΔNp63和Ngfr上，H3K27me3缺失，H3K27ac和H3K4me3获得。我们目前的工作表明，Wnt信号在调节腺瘤系基因Nkx21的表达中起着重要作用。此外，LKB1失活不仅促进AST，而且有助于肺癌的转移，这就像LKB1的两个面孔。LKB1基因缺陷的肺肿瘤有SOX17介导的表观遗传学重编程来证实转移。这种转移调控涉及通过调节染色质可及性和增强SOX17靶向转录的表观遗传机制。这项研究对LKB1基因缺陷的肺肿瘤转移的表观遗传学调控有一定的意义。这种表观遗传调节是否有助于AST还需要进一步的研究。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41392-022-01227-0

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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