刚刚进入 2023 年，博德研究所/哈佛医学院/麻省理工学院的张锋团队新年新气象，开辟出新的研究领域。
1 月 5 日，该团队在 Cell 在线发表题为「A transcription factor atlas of directed differentiation」的研究论文，创建了一个包括人类所有转录因子不同剪接形式在内的条形码库，以单细胞分辨率绘制了每个转录因子在人体胚胎干细胞中过表达的表达谱。该图谱涵盖所有三个胚层和滋养层细胞类型生成的转录因子，能够检测不同转录因子组合的影响，为细胞工程研究以及细胞治疗等提供了全面的数据库资料。
作为学术红人的张锋，再一次引人注目。
开挂人生，年少成名
张锋，当今最著名的华裔生物学家之一，他拥有令人羡慕的开挂人生。
出生于 1982 年的他，在十一岁时随父母移民美国。回溯起来，张锋所有的成就的可能来自一次观影。十二岁那年，在一次分子生物学课上，老师给他们播放了电影《侏罗纪公园》，电影中恐龙和生物工程的情节引发张锋超乎寻常的兴趣。
对一个孩子来说，保持长久的兴趣并不容易，但张锋似乎是个例外，他除了智商不俗，还拥有一种「即便失败 20 次也能继续坚持下去」的热情。
被这种热情感染，十六岁时，他的高中科学老师皮尔金顿帮助他以志愿者身份进入当地一家人类基因治疗研究机构。
张锋一有时间，就去实验室参与分子生物学的工作。这段时期参与的研究项目直接催生出他那些高中时代赢得的科学活动大奖，这些奖项又为张锋申请名校提供了保障。
高中毕业，张锋以全额奖学金入学哈佛，就在大家都以为他会沿着分子生物学的方向继续进阶时，他却选择了化学及物理专业，原因是他想让自己在今后的学术道路具有更坚固的基石。能做出这个选择，说明张锋是个有眼光长远的人。而后来发生的事，也证明了张锋的想法是对的。
2004 年，张锋本科毕业，来到斯坦福大学继续攻读博士。阴差阳错，张锋没有投入预设中的诺奖得主朱棣文门下，而是跟随刚刚建立自己实验室的卡尔·迪赛罗斯（Karl Deisseroth）进行研究。
卡尔极力说服张锋加入自己实验室的原因，是看中了张锋在化学和物理方面的坚实基础。这次机缘巧合的合作促成了一个全新的领域，他们用光刺激光敏蛋白控制大脑神经元的活动，理解大脑如何工作，理解意识和情感如何产生。
光遗传技术由此诞生。
或许是《侏罗纪公园》给张锋的影响难以磨灭，几年之后，他回归到基因生物学领域，并将研究方向确定在如何快速、简便且有效地编辑植物和动物、包括人类在内的的基因组。
2011 年，张锋加入 MIT，同时在麦戈文脑科学研究所和博德研究所从事科研工作。两年后，应用于哺乳动物的创新 CRISPR/Cas9 系统在他手中诞生，从此基因编辑的效率和可靠性发生了质的提升。
以 2013 年为分水岭，张锋前后在光遗传技术和基因编辑领域，都取得突破性的研究成果，并载誉颇多。
他被评选为 2013 年年度十大科学人物，入围过 2015 年全世界 19 位最具影响力的科学家，还曾获加拿大盖尔德纳国际奖。2017年晋升为美国麻省理工学院理学院终身教授，2021 年当选美国国家医学科学院院士。
此时的张锋才刚刚步入不惑之年。
赢得专利，憾失诺奖
年少成名的张锋，并非没有烦恼。包括他在内的 CRISPR 几位开创者的纷争早已出圈。
2022 年 2 月 28 日，美国专利商标局为横跨近 10 年的 CRISPR 基因编辑工具专利之争画下了休止符。张锋所在的博德研究所团队，最终被判定拥有这项技术的专利。
当然，美国专利商标局也肯定了两位诺奖得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）作为该技术的关键发明者所起到的重要作用。
这不禁给人一种和稀泥的感觉。张锋虽然赢得了专利，但却早在 2020 年就错失基因编辑的诺贝尔化学奖——詹妮弗·杜德娜和埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶是唯二得主。
仅就 CRISPR/Cas 技术而言，诺奖组委会给出了相当高的评价，将其称作基因技术中最锐利的工具之一，它可以精确改变动植物和微生物的基因，与之前所有的基因技术相比，CRISPR/Cas 更便捷、更便宜。
三人均对该技术的发展做出卓越贡献，张锋又获得这项技术的专利，那么，诺奖得主为何没有他的名字呢？
仅从时间线上来看，这笔账并不难算清。
2012 年 8 月 17 日，杜德娜和卡彭蒂耶共同撰写的论文发表于 Science，解析了 CRISPR/Cas9 基因编辑的工作原理。
2013 年 2 月 15 日，张锋在 Science 发表了相同主题的论文。从时间上来看，明显晚于杜德娜和卡彭蒂耶二人。
张锋论文的重大突破，在于对该项技术的改进，将其首次应用于哺乳动物和人类细胞，这展现出该技术广阔的商业前景。
一句话总结，杜德娜和卡彭蒂耶最先找到金矿，但张锋则是第一个挖到金子的人。
诺奖更青睐于科学发现，谁最早报道这是板上钉钉的事情。专利则关注于发明，与之相随的是商业应用。这大概就是诺奖归专利归杜德娜和卡彭蒂耶，专利归张锋的原因吧。
失之东隅收之桑榆，张锋对基因编辑的研究仍在持续。
去年 11 月 3 日，张锋团队再次就这一技术在 Science 上发表研究论文。
在过往研究的基础上，张锋团队另辟蹊径，在尚未深入研究的 III 类 Cas 展开研究，新研究揭示了 Cas7-11-CRISPR RNA-Csx29 复合物的冷冻电镜结构，并证明靶 RNA 的结合可以诱导 Csx29 的构象变化。研究团队设计了 Cas7-11-Csx29-Csx30 系统，用于哺乳动物细胞中的可编程 RNA 传感。
这无异于在基因编辑领域发现了新大陆。
学术嗅觉异常敏锐
想要在学术界独占鳌头，除了扎实的学术素养和过硬的专业知识外，还需要敏锐的学术嗅觉和敢于开拓的魄力，而这也正是张锋的过人之处。
前面提到 2013 年是张锋的学术分水岭，在那以前，他选择的是神经科学领域，光遗传技术的诞生，也为他带来诸多荣誉；在那之后，他又转向了 CRISPR 基因编辑领域，其研究成果令他跻身全球最知名科学家行列。
两次选择，都让张锋找到了学术研究的蓝海，并产出丰厚的成果。这可以从多篇论文的被引次数略见一斑。
通过 Google Scholar 检索发现，张锋的论文总引用数超过 14 万，自 2016 年起每年均过万，最近五年超 9 万。
目前被引用次数最高的论文是前文提到的发表在 Science 上的论文，被引次数高达 15533 次。
这篇具有标志性的论文，不仅在 CRISPR/Cas 基因编辑领域具有划时代的标志意义，也成为张锋成功转战新领域的基石。
被引次数排名第二的论文是发表于 Nature protocols 的「Genome engineering using the CRISPR-Cas9 system」上一段提到的论文仅相隔 10 个月时间发布。这篇论文实际上是前一篇的操作说明，详细介绍了实验的步骤细节，还将作用于哺乳动物的操作方法和盘托出。
被引次数排名前三的论文都与 CRISPR 有关，排名前二十的论文中只有 3 篇为光遗传领域论文，其余均为基因编辑领域的论文。
光遗传领域被引次数排名最高的是第四位的「Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity」，这篇 2005 年发表在 Nature neuroscience 上的论文被引 5199 次，张锋作为并列一作与当时的导师卡尔共同合著。
开篇提到的张锋团队最新论文，虽然大方向还是在 CRISPR/Cas 范畴，但创新点在于创建所有转录因子过表达效应的图谱，并对转录因子驱动人胚胎干细胞分化的能力进行了全面的描述，为细胞工程研究以及细胞治疗等提供了全面的数据库资料。
从这个角度说，新论文又开拓出一个全新的领域。
简单回顾张锋的研究方向，他的选择不但反映出他敏锐的学术嗅觉，更凸显出其研究的现实意义。难怪他能在收获研究成果和荣誉之外，还能创办公司，取得商业成功。
写在最后
CRISPR 的诺奖早已尘埃落定，张锋此生注定与此无缘，但他至少还有两次机会。
更重要的是，作为一名年少成名的科学家，他荣誉加身，还能轻松变换赛道，这种持续学习的状态，一定会给学界更多惊喜。
转自：“生物学霸”微信公众号
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