以下文章来源于铁死亡Club ，作者请关注
近日，王福俤/闵军霞/Takashi Matsui教授团队在国际优秀学术期刊《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》（JMCC，影响因子5.76，Q2）发表题为“Ferroptosis in Heart Failure”特邀综述。
该综述系统总结了铁死亡的代谢调控机制及其在心力衰竭中的最新进展，全面总结了心衰进展中铁死亡相关靶点，为探索新型有效心衰防治策略打下坚实的理论基础，并展望了领域未来的发展方向。
论文首页网络截屏
综述全文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022282822005375
DOI : 10.1016/j.yjmcc.2022.10.004
该综述属于特刊专辑《Cell Death Programs in the Heart》，专辑主编为美国爱因斯坦医学院Richard N. Kitsis教授，心血管疾病The Dr. Gerald and Myra Dorros Chair，Wilf Family心血管研究所所长。
专辑浏览链接：
https://www.sciencedirect.com/journal/journal-of-molecular-and-cellular-cardiology/special-issue/10FM3XDCP7T
心力衰竭（HF）是一种日益普遍的全球流行病，严重威胁着人类健康。尽管有效的治疗方法不断得到创新和改进，但心衰患者的预后仍然很差。铁死亡已被视为在心衰的发生和进展中起着重要的作用。此外，在其他心血管疾病多种实验模型中，铁死亡的分子和代谢调控机制研究取得了令人兴奋的进展，已成为公认的具备极大潜力的新靶点。
因此，全面了解铁死亡的潜在机制是探索改善心衰预后的先决条件，同时深入研究心衰背景下心肌细胞及非心肌细胞的铁死亡相关调控通路对了解不良性心脏重构具有重大的研究价值与转化意义。王福俤/闵军霞/Takashi Matsui教授团队在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》综述中，以将铁死亡新兴靶点有效转化至解决防治心衰难题作为出发点，回答和讨论了相关问题。
王福俤/闵军霞教授团队专攻心肌细胞铁死亡的发生机制与转化价值，发表系列重要研究成果：
（1）全球首次在活体水平揭示了铁死亡在心脏损伤中的作用【2】。研究发表后迅速成为ESI“高被引论文”和“热点论文”。国际铁死亡研究权威、德国亥姆霍兹研究中心Marcus Conrad教授在《Cell Research》发表专题评述文章，重点推荐了这一重要成果【3】。
（2）美国心脏协会（AHA）会刊、心血管研究领域顶级期刊《Circulation》关注到这项研究背后的重大意义并深感兴趣。知名科技记者Tracy Hampton博士采访了王福俤教授及团队成员。这次专访以“New Target to Protect Against Cardiomyopathy”为题发表于期刊的“The Pulse”版块上【4】。
（3）构建了全球首个心脏铁死亡遗传小鼠模型并阐明铁蛋白FTH靶向铁死亡抑制心肌病的生理效应及分子机制【5】。
（4）团队还应邀在《科学通报》发表封面评述，化用上古神话“女娲补天”形象展示靶向铁死亡防控心脏疾病的转化研究及潜在临床应用的积极前景【6】。该封面设计还荣获中国科学杂志社2019年度最佳封面。
正是基于在该领域内的多年积累与深厚沉淀，研究团队对心脏铁死亡具有深刻的认识以及独特的理解。简要总结，该综述第一部分以铁代谢、脂代谢以及谷胱甘肽代谢三条通路为基石，重点论述了铁死亡代谢调控网络现有研究进展。
第一部分：铁死亡的代谢调控网络
第二部分：心衰中的铁死亡现象
从心脏I/R损伤到糖尿病的多种生理事件可引起氧化功能障碍状态，导致心脏铁死亡。由心脏铁死亡引起的细胞死亡在心肌病和心力衰竭的发作中起着关键作用。
铁死亡在心衰病理进展中的作用（JMCC, Figure 2）
Part 3：靶向铁死亡攻克心脏疾病
最后，作者们系统总结了心衰发展中铁死亡相关靶点(见表1)，有理有据地提出了靶向铁死亡防治心脏疾病的临床诊疗新策略；并深入讨论了该领域当下的机遇与面临的挑战。后续的临床前研究应以已建立的表型为基础，包括病理标志物等观察性结果，通过多组学深度分析及功能筛选，全面探讨铁死亡在心衰不同阶段的潜在作用以及多种细胞的分子相互作用和机制，这有利于探索心衰新型治疗靶点及药物开发等。
心衰模型中铁死亡及相关靶点总结（JMCC, Table 1）
综述论文共同第一作者
浙江大学医学院博士后杨鑫泉博士
夏威夷大学博士后Nicholas K. Kawasaki
综述通讯作者
王福俤教授
夏威夷大学Takashi Matsui教授
浙江大学闵军霞教授
该研究工作受到国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划和浙江省自然科学基金的资助。
王福俤/闵军霞教授团队铁死亡研究领域代表作
王福俤/闵军霞团队首次利用多种铁过载性基因敲除小鼠模型发现并阐明铁死亡是铁过载诱发血色病消暑肝脏损伤的重要致病机制。成果以封面论文形式发表在Hepatology；论文题目为：“Characterization of ferroptosis in murine models of hemochromatosis”（高被引论文）【7】。
王福俤/闵军霞团队首次揭示铁死亡在心脏疾病发生发展中的重要作用、调控机制以及疾病靶点的重大意义。成果发表在著名学术期刊Proceedings of The National Academy Of Sciences USA；论文题目为：“Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy”（高被引和热点论文）【2】。
王福俤/闵军霞团队系统阐明了铁过载状态下铁蛋白（Ferritin）抑制心脏铁死亡的生理效应并首次揭示了铁死亡关键调控蛋白Slc7a11在心脏疾病中的重要作用和转化潜力。成果发表在著名学术期刊Circulation Research。论文题目为“Loss of cardiac Ferritin H facilitates cardiomyopathy via Slc7a11-mediated ferroptosis” 【5】。
王福俤/闵军霞团队发现药物金诺芬通过抑制硫氧还蛋白还原酶TXNRD导致细胞膜脂质过氧化累积，并最终引发铁死亡。该成果首次将TXNRD蛋白引入到铁死亡调控网络。这也是全球建立的第一个铁死亡肝损伤模型——金诺芬诱导模型。成果发表在著名学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。论文题目为“Auranofin mitigates systemic iron overload and induces ferroptosis via distinct mechanisms” 【8】。
王福俤/闵军霞团队首次揭示并阐明转铁蛋白通过调控铁死亡抑制肝脏纤维化发生的分子机制；并首次利用动物模型展示肝脏的金属离子转运蛋白Slc39a14通过吸收非转铁蛋白结合铁而诱发肝实质细胞铁死亡，进而导致肝脏纤维化的发生，有望成为肝脏纤维化防止的新靶点。成果以封面论文形式发表在著名学术期刊Blood。论文题目为 “Hepatic transferrin plays a role in systemic iron homeostasis and liver ferroptosis”（高被引论文）【9】。
王福俤/闵军霞团队国际权威学术期刊Blood发表题为“RNF217 regulates iron homeostasis through its E3 ubiquitin ligase activity by modulating ferroportin degradation”的封面研究论文【10】。首次阐明了铁泵蛋白（Ferroportin，FPN）在体内外被降解的调控机制。同期配发亮点评述。
王福俤团队联合苏州大学罗承良团队，2020年11月在国际著名学术期刊Journal of Pineal Research（影响因子：14.528）在线合作发表题为“Deletion of ferritin H in neurons counteracts the protective effect of melatonin against traumatic brain injury-induced ferroptosis”的研究论文【11】。该成果首先系统阐明了脑外伤后铁死亡相关蛋白表达与铁沉积的时程变化规律；首次在脑外伤动物模型上揭示了褪黑素是一种潜在的铁死亡抑制剂，阐明了褪黑素在治疗脑外伤中的新机制，其抗铁死亡作用有望成为脑损伤治疗的新靶点。
王福俤团队联合暨南大学鞠振宇团队2021年7月在Cell Death & Disease杂志发表了题为GPX4 and vitamin E cooperatively protect hematopoietic stem and progenitor cells from lipid peroxidation and ferroptosis的研究论文【12】。该研究首次报道了干细胞的铁死亡，发现GPX4和维生素E共同保护造血干祖细胞，抑制脂质过氧化，防止铁死亡发生，维持造血系统稳定。
王福俤团队联合南方医科大学马强团队，2022年3月在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle（JCSM，影响因子12.9）发表题为“ACSL4 contributes to ferroptosis-mediated rhabdomyolysis in exertional heat stroke”研究论文【13】。该成果揭示铁死亡是劳力型热射病横纹肌溶解症重要发病机制；ACSL4在促进骨骼肌细胞铁死亡过程中发挥关键作用；Hippo通路下游效应因子YAP/TEAD1/TEAD4调控ACSL4转录表达，进而诱导骨骼肌发生铁死亡。
王福俤/闵军霞团队联合广东省微生物研究所谢黎炜团队，2020年4月在国际著名学术期刊Advanced Science发表题为“Transferrin Receptor 1 Regulates Thermogenic Capacity and Cell Fate in Brown/Beige Adipocytes”的研究论文【14】，系统阐明Tfr1通过特异机制调控棕色/米色脂肪细胞产热和分化，即在米色脂肪细胞上，活化的缺氧诱导因子HIF1α通过转录调控Tfr1表达促进铁吸收从而维持线粒体功能；在棕色脂肪细胞上，Tfr1可能以铁依赖方式控制细胞产热，以非铁依赖方式调控细胞转分化。
王福俤/闵军霞团队在国际权威学术期刊Blood发表题为“RNF217 regulates iron homeostasis through its E3 ubiquitin ligase activity by modulating ferroportin degradation”的封面研究论文【15】。首次阐明了铁泵蛋白（Ferroportin，FPN）在体内外被降解的调控机制。同期配发亮点评述。
王福俤团队联合厦门大学刘刚和毛景松团队，2021年12月在Science旗下子刊Science Advances在线发表研究成果“Repurposing ICG enables MR/PA imaging signal amplification and iron depletion for iron-overload disorders”【16】。该研究首次报道了临床常用肝功能检测及手术导航制剂吲哚菁绿（ICG）可作为磁共振对比剂和去铁剂用于铁过载疾病诊疗一体化新策略。
王福俤/闵军霞团队联合西湖大学周强团队，首次解析了细胞铁死亡关键转运蛋白xCT-4F2hc复合物结合铁死亡激活剂erastin的冷冻电镜结构，功能验证了关键的药效结合位点，揭示了铁死亡激活剂erastin的作用机制。成果发表在著名学术期刊Cell Research。论文题目为 “The structure of erastin-bound xCT-4F2hc reveals molecular mechanisms underlying erastin induced ferroptosis”（高被引论文）【17】。
王福俤/闵军霞团队系统总结了铁死亡在肝脏疾病研究最新进展，提出靶向铁死亡诊治肝脏疾病的新策略，并讨论领域未来发展方向。综述发表在国际著名学术期刊Cell Death & Differentiation。论文题目为“The multifaceted role of ferroptosis in liver disease”【18】。
王福俤/闵军霞团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表亮点评述，题为“DHODH tangoing with GPX4 on the ferroptotic stage”【19】。该评述重点评价和高度肯定了DHODH调控铁死亡新成果；并针对线粒体与铁死亡发现历史与现状进行综述、科学问题讨论及展望，就铁死亡将来研究方向展开深入思考与指引。
王福俤/闵军霞团队在中国科学院和国家自然科学基金委员会共同主办的Science Bulletin期刊发表题为“Ferroptosis: an emerging player in immune cells”的观点评述【20】，就铁死亡在T细胞、B细胞、粒细胞及单核巨噬细胞等免疫细胞中的调节功能进行了详尽的描述，展望了靶向铁死亡调节免疫系统的前沿进展与重大意义。
王福俤/闵军霞团队受邀为日本同仁化学研究所DOJIN NEWS撰写铁死亡研究综述 “Ferroptosis: Beauty or the Beast”【21】，总结铁死亡研究现状并展望铁死亡广阔研究前景。
王福俤/闵军霞团队在铁死亡研究十周年（2012-2022）之际，王福俤/闵军霞教授团队在国际顶尖学术期刊《Nature Reviews Cardiology》（NRC，影响因子49）发表题为“The Molecular and Metabolic Landscape of Iron and Ferroptosis in Cardiovascular Disease”的综述论文【22】。该综述系统总结了铁死亡的代谢调控机制及其在心力衰竭中的最新进展，深度总结了心衰领域中铁死亡相关的，并展望了领域未来的发展方向。
转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
