新乡医学院第二附属医院发表主题为“衰老的主要特征在阿尔茨海默病中的作用”的综述文章

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，严重威胁老年人的健康，并造成严重的经济和社会负担。AD的致病因素很复杂，但主要与衰老相关。衰老的主要特征包括基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传变化和蛋白质稳态失衡，这些在衰老过程中起着主导作用。尽管AD与衰老过程密切相关，但衰老在AD发病机制中的作用尚不清楚。近日，新乡医学院第二附属医院怀济森教授团队在生物医学1区杂志《Theranostics》(2021 IF: 11.600)上发表题为“Role of primary aging hallmarks in Alzheimer´s disease”的系统综述，总结了衰老的主要特征在AD发病机制中的作用。通过对已发表的文献分析，作者揭示了AD中表观遗传标志异常与相关酶、转录因子和蛋白质稳态失衡相互作用的可能机制。特别强调了氧化应激诱导的DNA甲基化、DNA甲基化介导的组蛋白修饰和蛋白质稳态在AD发病机制中的重要性。作者指出以REST和CTCF为核心的调控基因表达的分子网络随着年龄增长而发生的动态变化和异常可能是导致年龄依赖性AD的病理机制，因而有可能成为治疗AD的潜在药物新靶点。

本综述主要包括以下内容：1. 基因组不稳定性在AD中的作用。DNA损伤是导致多种衰老表型的核心因素，同时也与AD选择性神经元脆性紧密相关。神经元DNA损伤在AD不同脑区的差异不仅取决于神经元内在的抗氧化和DNA损伤修复能力而且与它们外在的细胞和血管微环境有关。虽然目前还不清楚是外在还是内在因素起主导作用，但毫无疑问基因组不稳定是由DNA损伤和修复功能失调导致的。研究表明，随着年龄增长神经元对氧化应激更加敏感产生更多DNA损伤，在DNA损伤和修复功能失调中似乎是更重要的因素。2. 端粒磨损在AD中的作用。端粒随着年龄增长而缩短。神经元干细胞端粒缩短与有丝分裂有关，但神经元细胞是有丝分裂后细胞，其端粒缩短与氧化应激导致的DNA损伤有关。端粒在染色体的末端，对氧化应激更敏感，更易受到损伤，加剧基因组不稳定性，从而导致AD。3. 表观遗传标记异常在AD中的作用。表观遗传学关注的是在不改变DNA核苷酸序列的情况下基因表达调控的机制。本综述介绍了表观遗传中的DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA在AD发生和发展中的作用，重点是氧化应激导致的DNA损伤是如何影响它们之间的相互作用从而调控AD相关基因表达的。4. 蛋白质稳态失衡在AD中的作用。随着生物体的衰老，蛋白质组和基因组一样，很容易被破坏。基因组不稳定性和蛋白稳态失衡密切相关，DNA损伤会改变蛋白质的表达，而蛋白质表达的改变会反过来影响DNA结构。在这一部分作者重点综述了AD中REST的下调机理和CTCF下调对AD相关基因表达的影响，以及二者之间的相互作用和它们对表观遗传标志表达的影响。5. 讨论。在文章的讨论部分，作者总结了衰老的四大主要特征在AD中的重要作用，强调了氧化应激导致的DNA损伤和端粒磨损可以改变基因组表观修饰从而重塑蛋白质表达谱。鉴于DNA甲基化对重建组蛋白修饰和AD中REST耗竭的主导作用，与DNA甲基化相关的DNMT、MeCP2和SIRT1有可能成为治疗AD潜在药物靶点。但是，靶向单个或此类分子的候选药物比如HDACis虽然在AD动物模型中表现有一定的治疗作用，同时也干扰REST介导的神经保护作用。因此维护阻止DNA甲基化中发挥重要作用的REST和CTCF及它们相互作用分子网络的稳态有可能成为研发AD药物的一个方向。作者通过进一步对Cistrome数据库的分析发现REST、CTCF及其相互作用的分子的表达与H3K27ac和H3K4me3呈正相关，维持两种表观遗传标记H3K27ac和H3K4me3的稳态可能在保持REST和CTCF稳定方面发挥关键作用，因此H3K27ac和H3K4me3有望成为开发AD药物的新靶点。

参考文献：

Jin Zhao, Jisen Huai. Role of primary aging hallmarks in Alzheimer’s disease. Theranostics. 2023; 13(1): 197-230.

原文链接： https://www.thno.org/v13p0197

转自：“医科研”微信公众号

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