背景
2017年，全球有15亿人患肝硬化和其他慢性肝病，最常见的原因是非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD, 59%)和乙型肝炎病毒 (HBV, 29%)，也有丙型肝炎病毒 (HCV, 9%)、酒精相关性肝病 (ALD, 2%)和其他 (1%)。肝硬化目前是全球第11大常见死亡原因，每年有200万人死亡，估计占全球死亡率的3.5%。30600人患有胆囊和其他胆道疾病。803000人患肝癌，2017年肝癌年发病率为953000人 (HBV 42%， HCV 27%，饮酒15%，NAFLD 8%，其他8%)。
简介
2022年12月21日，来自美国加州大学圣地亚哥分校的Phillipp Hartmann和Bernd Schnabl在J Hepatol (IF: 30.083)杂志上发表名为Fungal infections and the fungal microbiome in hepatobiliary disorders的研究[1]。
研究亮点
1、尽管人体内真菌细胞数量相对较少，但真菌参与了肝脏和胆道疾病的发生发展。
2、各种调节真菌微生物群 (分枝杆菌群)的模型，包括增加真菌负荷 (如真菌定植)或减少真菌负荷 (如通过抗真菌药物)，在这些条件的啮齿动物模型中证明了真菌生物群的影响。
3、真菌产物 (包括毒素和代谢产物)可加剧肝脏和胆道疾病。
4、尤其是念珠菌属和白色念珠菌属在基本上所有肝胆疾病的发病和进展中起核心作用。
5、血清抗真菌抗体对肝胆疾病的疾病严重程度和生存率有预测价值。
6、基于真菌微生物群的治疗学的发展将为更好地治疗这些疾病提供创新和个性化的方法。
主要结果
肝胆疾病影响全球数十亿人，并伴有较高的发病率和死亡率。肠道细菌菌群对这些肝脏疾病的影响已被证实。然而，真菌微生物群 (或称分枝杆菌群)长期被忽视。最近，多项研究揭示了真菌微生物群在肝胆疾病发生发展中的作用。特别是真菌念珠菌属已被发现参与多种肝胆疾病的发病。在本文中，我们比较了定植和感染，描述了健康状态下和各种肝胆疾病下的真菌组发现，并指出了群落。我们详细介绍了如何利用对真菌抗原的免疫应答定量来预测疾病严重程度，如针对酿酒酵母的抗体 (ASCA)或特异性抗白色念珠菌抗体。我们还展示了真菌产品 (如β -葡聚糖、念珠菌溶素)如何激活宿主的免疫系统，从而加剧肝脏和胆道疾病。最后，描述如何调节肠道真菌群来改善这些状况。
在基本上所有肝胆疾病中都观察到了真菌群落的变化，这种变化通常与念珠菌属及其白色念珠菌的丰度增加有关。
一些报告表明，念珠菌属 (尤其是白色念珠菌)可从胆囊炎或胆总管梗阻患者的胆汁或胆囊组织中培养出来。这很有可能是一种真菌感染，因为在文献中没有证据表明在健康受试者中存在真菌定植。念珠菌属。和白色念珠菌-阳性胆汁培养物在影响胆道系统的多种疾病中具有阴性预后价值；尤其是念珠菌阳性的急性非结石性胆囊炎和恶性胆道梗阻与高死亡率相关。在另一项研究中，我们分析了36例中度和重度急性胆囊炎患者的胆汁，其中31例患者的胆汁含有ITS2测序确定的细菌和/或真菌 (6种真菌，包括3种白色念珠菌、1种腐质霉和2种酿酒酵母，其中通过培养仅检测到1种白色念珠菌)。在通过测序鉴定出的106种微生物中，培养仅鉴定出40种。胆囊切除术后患者发生结直肠癌等胃肠道合并症的风险增加。推测胆囊切除术可能对肠道菌群稳态产生影响，从而促进结直肠癌的发生和发展。事实上，与对照组相比，胆囊切除术后的患者粪便中光滑念珠菌和未指定曲霉菌的相对丰度增加，而白色念珠菌的相对丰度降低。值得注意的是，与胆囊切除术后无 (癌前)病变的患者相比，胆囊切除术后有结肠癌前病变 (低级别和高级别上皮内瘤变)或结直肠癌的患者有更高数量的光滑念珠菌。有趣的是，当分析胆囊切除术后的胆囊结石时，色素结石和胆固醇结石中没有检测到真菌DNA。
ITS2测序显示，与非酒精性脂肪肝 (NAFL)和无/轻度纤维化 (F0-F1)的NAFLD相比，更严重形式的非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)和NAFLD伴有更晚期的纤维化阶段 (F2-F4)，与粪便中大量的白色念珠菌、巴氏毕赤酵母和毛霉属有关。值得注意的是，早期和晚期NAFLD之间的大部分真菌群落学差异是在瘦受试者而非肥胖受试者中观察到的，因为当仅比较肥胖亚组时，未观察到早期和晚期NAFLD之间的显著差异。除其他代谢疾病外，二型糖尿病糖尿病 (T2DM)与NAFLD有关。NAFLD合并T2DM患者的白色念珠菌、巴氏毕赤菌、马拉色菌属较非NAFLD患者增加，哈萨克斯坦菌属、布鲁菌属较非NAFLD患者减少。与对照组相比，发现T2DM病患者的粪便中念珠菌、枝孢霉、柯达玛氏菌、梅耶罗酶、被孢霉和糠秕马拉色菌富集，粪便中裸伞属氏菌、酵母菌、木霉和锁骨孢霉贫化。
与对照组相比，乙型肝炎病毒 (HBV)和丙型肝炎病毒 (HCV)感染患者的真菌产物进入血清的易位增加，表现为真菌β-葡聚糖血清水平升高。患有慢性HBV肝炎或HBV肝硬化的患者更可能在其粪便中检测出近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、克鲁赛氏酵母菌、热带假丝酵母菌和酿酒酵母菌呈阳性，并且与对照组相比，他们的粪便DNA水平也更高。Chen等人发现，HBV感染和HBV相关肝病患者粪便中曲霉菌属 (包括花斑念珠菌)、念珠菌属 (包括白色念珠菌和热带念珠菌)、酵母菌属 (包括酿酒酵母)和单纯形核菌属的阳性率高于对照组。采用培养法，慢性乙型肝炎和肝硬化患者粪便中检出的酵母菌CFUs明显高于对照组。慢性HCV感染 (包括肝硬化)患者的粪便真菌负荷显著高于对照组，且念珠菌检测阳性率高于对照组。
酿酒酵母抗体 (ASCA)
ASCA检测酿酒酵母甘露聚糖，这是大多数真菌常见的细胞壁碳水化合物。ASCA还与来自其他真菌的甘露聚糖发生交叉反应，包括布拉氏酵母菌、巴斯德酵母菌、裂殖酵母、解脂耶氏酵母和白色念珠菌。特别是，白念珠菌是ASCA形成的强免疫原。PSC患者、抗线粒体抗体 (AMA)阴性PBC患者和AMA阳性PBC患者的ASCA患病率高于献血人群，但ASCA的存在与临床和生化指标均无相关性。ASCA IgA和IgG阳性率均高于对照组。在PBC中，ASCA滴度与循环IgA水平升高相关，这可能是黏膜免疫增强的间接征象。酒精性肝硬化患者血清ASCA-IgG滴度高于对照组和乙型肝炎肝硬化患者。较高的ASCA-IgG滴度与酒精性肝硬化患者5年生存率降低相关AH患者血清ASCA-IgG水平也高于AUD患者或对照组。此外，ASCA-IgG滴度升高预示着AH患者第90天和第180天生存率变差。由ASCA-IgG滴度和MELD评分组成的模型对死亡率的诊断效能明显优于单独使用MELD评分。
结论及展望
目前，几乎所有肝胆疾病都发生了真菌群的变化。然而，它们仍然是一种暗物质，因为我们常常不知道他们的真实身份和特征，因为有许多真菌种类是我们不能培养的。此外，目前的研究方法往往对最流行的真菌种群或某些亚种群存在一些偏倚，这可能会阻碍对依赖于不同方法的研究进行直接比较。此外，因此我们没有良好的小鼠模型，很多真菌不易在小鼠体内定植。然而，我们知道一些真菌本身具有肝毒性，而不仅仅是旁观者，因为有白色念珠菌定植的啮齿动物在没有额外刺激的情况下会发生肝病。随着我们越来越多地了解真菌促进肝脏疾病的机制，包括通过真菌细胞壁成分或分泌的毒素 (如β-葡聚糖或念珠菌溶素)或真菌代谢产物 (包括前列腺素)。这些知识将帮助我们开发创新和个性化的疗法，以更好地治疗这些疾病。
原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168827822034158?via%3Dihub
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