Nature：衰老细胞终生损害身体

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题目：Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2022年12月21日

通讯作者单位：Pompeu Fabra大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05535-x

主要内容：

在小鼠的骨骼肌中，处于停止生长状态的细胞被称为衰老，已经被描述出来。衰老的细胞会促进炎症并阻止再生，因此可能会诱发老年肌肉的有害变化。

长期以来，人们认为衰老是不可避免的，但人们越来越认为防止衰老的治疗是可行的。对这种治疗方法特别感兴趣的是随着年龄的增长而积累的 "衰老 "细胞--这些细胞已经停止分裂，反而变得似乎处于休眠状态，处于停止生长的状态。但事实证明，分离出衰老细胞具有挑战性，使研究人员无法充分了解它们在整个生命中的行为。莫伊塞娃等人在《自然》杂志上撰文，提出了一种从小鼠身上分离出衰老细胞的方法。他们随后的分析显示，这些细胞会引起炎症，甚至阻止年轻动物的骨骼肌肉再生（在这种情况下，以前认为这些细胞是有益的）。这项工作增加了去除衰老细胞可能有助于抗击衰老的想法的分量。

衰老细胞在身体中只占很小的比例，甚至在老年人中也是如此，但它们通过一个称为衰老相关分泌表型（SASP）的过程分泌信号蛋白，造成重大损害。SASP诱发纤维化--组织的增厚和结疤--并阻止健康的邻近细胞的功能。因此，衰老细胞被认为是导致许多疾病和不必要的老化副作用的原因。

这些副作用包括 "肌肉疏松症"--一种与年龄相关的骨骼肌质量和功能下降，当老化的骨骼肌被脂肪和纤维组织取代时，就会出现这种情况，表明肌肉没有能力自我修复。相比之下，健康的年轻骨骼肌具有显著的再生能力，即使在受伤后也是如此。莫伊塞娃等人着手研究衰老细胞的存在是如何导致小鼠骨骼肌的再生能力随年龄增长而减弱的。

第一个挑战是如何从肌肉组织中选择性地分离出衰老细胞。衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）在衰老细胞中高度活跃。作者收集了以前被破坏的肌肉组织，并用一种荧光底物处理，这种底物在被SA-β-gal裂解后会发出荧光。这使他们能够用一种成熟的方法，即荧光激活细胞分选，将荧光的衰老细胞与其他细胞分开。该小组观察到损伤后老化组织中的衰老细胞比年轻组织中的多得多。他们还利用他们的细胞标记策略，在体内识别和研究受伤组织中的细胞位置。

组织再生需要干细胞和周围的 "利基 "细胞，它们能影响干细胞的行为。莫伊塞娃及其同事检查了年轻和年老动物的衰老细胞群的基因表达和染色质（遗传物质在细胞核中被包装的DNA-蛋白质复合物）。他们发现，衰老细胞--即使是来自年轻动物的细胞--构成了生态位的一部分，并具有促进炎症的特征，这与年龄相关的健康下降有关（图1）。作者表明，几种不同的细胞类型产生了衰老细胞，包括骨骼肌干细胞、骨髓细胞和纤维脂肪生成细胞，最后一种细胞可以促进衰老动物的炎症、脂肪沉积和纤维化。

该小组发现，衰老细胞的数量在损伤后急剧增加，这突出了一种机制，它可以解释为什么一些老年人比其他人更容易受到老化过程的影响--如果他们曾经受过伤，他们的肌肉中可能存在更多的衰老细胞。与这一想法相一致的是，受了伤并藏有衰老细胞的老年小鼠肌肉诱发力的能力低于未受损伤的老年组织，即使在损伤修复后也是如此。然而，通过给动物服用达沙替尼和槲皮素这些能够杀死衰老细胞的药物，肌肉的力量得到了改善。这表明，去除衰老细胞可以改善肌肉功能。

Moiseeva等人发现，去除衰老细胞也能改善年轻动物的肌肉修复。这一发现有些令人惊讶，因为衰老通常不与年轻动物（或人）相关。因此，该结果表明，去除衰老细胞的策略也可能帮助年轻人从肌肉损伤中恢复。

为了探索衰老细胞阻碍肌肉再生的机制，该小组进一步分析了细胞中的基因表达，并发现与称为线粒体的能量生产细胞器功能有关的基因表达减少，以及炎症基因的增加，还有其他变化。特别是，干扰素刺激的基因（与炎症有关）在老化和衰老中都会被上调。此外，作者还发现了胶原蛋白生产的变化，这些变化以前曾与纤维化有关。纤维化通过创造相当于疤痕组织，而不是合格的正常组织来干扰再生。在骨骼肌的情况下，纤维化组织的形成代替了肌肉纤维，从而影响了肌肉功能。

莫伊塞娃及其同事的研究结果表明，衰老细胞在动物的整个生命过程中引发炎症并阻碍再生，特别是似乎对老年骨骼肌中发现的许多有害变化负责。作者观察到的基因表达变化也已被证明发生在一般的老化组织细胞中，表明年龄引起的变化可能是由衰老细胞驱动的。以前并不知道衰老可能是与年龄有关的基因变化的主要驱动力。因此，这项工作为寻求有选择地去除衰老细胞的治疗方法以对抗与年龄有关的肌肉衰弱的策略提供了新的理由。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05535-x

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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