Nature Medicine:囊胚阶段胚胎移植后出生的儿童的白细胞端粒长度
2023/1/9 10:05:44 阅读:179 发布者:
论文ID
题目:Leukocyte telomere length in children born following blastocyst-stage embryo transfer
期刊:Nature Medicine
IF:87.241
发表时间:2022年12月15日
通讯作者单位:南京医科大学
DOI:https://doi.org/10.1038/s41591-022-02108-3
主要内容:
辅助生殖治疗期间的胚胎培养可能与后代整个生命周期的健康和衰老风险的改变有关。
自1978年首次通过辅助生殖技术(ART)--其中最常见的是体外受精(IVF)--现在已经有超过800万的婴儿被孕育出来。虽然绝大多数的ART后代似乎是健康的,但在这一人群中已经发现了一些风险,包括多胎妊娠、单卵双生、以及日后心脏代谢疾病的风险因素改变(包括胎儿和儿童生长的改变)。由于通过ART孕育的最年长的孩子只有44岁,所以还不可能研究这个人群的健康老化。在本期的《自然医学》杂志中,Wang等人现在表明,ART的一个具体方面--将胚胎在实验室中延长培养到囊胚阶段--可能与人的健康寿命的风险有关(图1)。
一个试管婴儿治疗周期通常包括刺激卵巢以增加卵细胞的产量,然后在实验室进行受精和胚胎体外培养,接着将一个或多个胚胎移植到子宫。在过去的四十年里,科学的进步和商业部门的投资推动了ART领域的发展,所以现在可以通过一些 "附加 "治疗或变种来增加治疗。其中包括胚胎冷冻保存,并在随后的冷冻解冻胚胎移植周期中进行替换,以及在移植前将胚胎扩展到实验室培养到囊胚阶段。
囊胚移植现在已被广泛采用,作为一种粗略的胚胎选择方法。由于只有50%的早期胚胎能在培养中存活到囊胚阶段,这种 "优胜劣汰 "确保了移植的胚胎更有可能植入并发育到足月。这鼓励了单一胚胎的移植,这反过来又减少了多胎妊娠的发生;在英国,试管婴儿的多胎率已经从2007年的27%下降到2019年的6%。然而,由于胚胎培养是在人工实验室环境中进行的,"适者生存 "通过引入胚胎在短期内必须生存的压力而发挥作用,但其长期后果是未知的。
这种实验室诱导的环境压力和胚胎选择的时间与发育过程中的一个关键窗口相吻合,在此期间,胚胎重组其基因组,从母体转录物转换为雄性基因组(这一过程被称为 "胚胎基因组激活"),并重写其表观基因组。这些过程特别容易受到环境的影响,这与一个被称为 "健康和疾病的发展起源"(DOHaD)的概念相一致。DOHaD范式表明,围孕期的事件对人的一生都有持久的影响。这可以表现为胎儿和儿童生长的改变,以及在以后的生活中,心脏代谢疾病风险的增加,特别是2型糖尿病和心血管疾病。
虽然通过ART受孕的孩子还没有大到可以显示出以后生活中的心脏代谢疾病的证据,但有越来越多的证据表明DOHaD的影响。例如,新鲜胚胎移植的婴儿出生时比自然受孕的婴儿小,并显示出出生后的追赶性增长,而那些由冷冻和解冻后的胚胎移植的婴儿往往稍大。囊胚移植与一些特定的问题有关--即早产和单卵双胞胎的风险增加--一些作者将此归因于移植前在实验室中延长培养的做法。尽管如此,囊胚培养和移植的长期影响却很少受到关注。
Wang等人现在将可能的影响扩展到了健康老化领域,显示通过囊胚移植出生的婴儿有相当大的白细胞端粒缩短,这被认为是寿命减少10年以上的预测。这个提议的机制再次强调了ART环境对发育过程的潜在影响。端粒在早期胚胎中经历了一个 "重置",随着胚胎的生长而延长,这部分是由端粒酶的活动引起的。在培养的囊胚中,这种活性似乎被削弱了,这一发现很有趣,因为酶的活性在许多层面上是开放的,包括转录组、表观遗传学和翻译后水平,而在植入前的胚胎中,这些非常容易受到环境的影响。从机制上讲,如果DOHaD的某些方面是由非常早期的胚胎中的端粒生物学的扰动来解释的,那将是令人着迷的,这样的发现,如果得到证实,将有相当大的影响--因为端粒长度、心脏代谢疾病和寿命是紧密相关的。
撇开机制方面的见解不谈,有必要提醒大家注意。正如许多关于使用ART后的长期健康风险的发现一样,通过辅助受孕出生的孩子、他们的父母和考虑接受治疗的人需要得到保证,没有什么理由需要立即担心。尽管婴儿的端粒长度可能预示着普通人群的寿命,但目前还不知道通过ART受孕的人群是否如此。考虑到父母背景和孩子早期生活环境的差异,情况不一定如此--而且关于囊胚培养对人的寿命的任何影响的明确证据将需要几十年的积累。然而,Wang等人的观察,如果在其他人群中重复,可能会促使人们重新评估囊胚培养的风险-效益情况。
Wang等人的研究应促使在一些方向的研究活动。首先,需要在更大的、前瞻性的儿童队列中验证这些发现。这样的研究应该检查一些可能在调节人类胚胎端粒酶活性和胚胎端粒长度方面有作用的可改变的压力因素--比如胚胎培养基的类型,培养过程中的氧气张力等。此外,有必要对通过ART受孕的儿童进行长期的队列研究;这些研究可以集中在晚年非传染性疾病的发病与寿命之间的相互关系。通过密切研究健康结果与囊胚培养中的环境因素的关系,甚至有可能开始解开这种复杂的相互关系。从机制上讲,早期胚胎中端粒酶活动的调节和环境因素对其的干扰似乎是一个成熟的调查领域。这也可能对来自ART囊胚的胚胎干细胞的长期生存有影响,或者是来自这些囊胚的细胞。
归根结底,这种研究的目的不是为了阻止ART的使用,而是为了使其尽可能安全。目前的ART产业代表了人类生殖的一个深刻的实验,它给数百万人带来了欢乐,但与任何医疗干预一样,ART的使用也有风险。研究人员和临床医生有责任确定可改变的风险因素,以优化他们的终身健康,同时在他们年老时照顾现有的后代。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41591-022-02108-3
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