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题目：Inheritance of paternal DNA damage by histone-mediated repair restriction
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2022年12月21日
通讯作者单位：科隆大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05544-w
主要内容：
已经发现被辐射破坏的父系DNA会导致第二代线虫的胚胎死亡，而不是第一代线虫。所提出的机制有助于解释在人类中观察到的缺乏这种效应。
暴露于辐射会导致DNA损伤，使个体容易发生突变和癌症。然而，这种损害或其在成年后获得的影响是否会传给后代，仍然存在争议。没有证据表明1945年日本广岛和长崎的原子弹或1986年乌克兰切尔诺贝利核事故的辐射对人类产生了跨代影响。Wang等人在《自然》杂志上写道，显示将雄性线虫（Caenorhabditis elegans），而不是雌性线虫，暴露在电离辐射下，会导致后续世代产生的胚胎死亡。这些跨代效应的拟议机制可能解释了为什么在人类暴露于辐射中没有看到类似的结果。
DNA损伤在生理条件下无处不在，而且可能是导致衰老的原因之一。大多数这种损伤要么通过多种相互交织的DNA修复途径之一得到准确修复，要么促使严重受损的细胞经历一种被称为细胞凋亡的程序性死亡。然而，DNA修复偶尔也会出错，促进了细胞的生存，但却导致了突变的形成。生殖细胞（卵子和精子）的突变是进化变异的来源，但它们也是造成胚胎死亡和遗传病的原因。
现在有充分的证据表明，人类遗传变异的主要来源是精子的突变。胚胎突变频率随着父亲年龄的增长而增加，父亲的生育年龄与遗传疾病风险的增加和女儿寿命的减少有关。因此，我们预计，成年人暴露在辐射或其他已知的DNA破坏剂中会增加突变的数量，并对后代产生不利影响。但是，如前所述，几乎没有证据表明辐射对人类有这种跨代影响。
Wang及其同事用线虫研究了将父母暴露在电离辐射中如何影响第一代（F1）和第二代（F2）的后代。秀丽隐杆线虫有两种性别，即雌雄同体和雄性。在实验中，雄性C.elegans或 "雌性"（只产生卵子的变异雌性）被辐照，然后立即与异性的健康蠕虫交配。在雌性中，这种处理在F1代中引起了高度的胚胎死亡，但对F2代影响不大，F2代是通过将幸存的F1蠕虫与健康蠕虫交配而得到的。
相比之下，由辐照雄性产生的F1代的胚胎致死率很低，但在F2代中却大大增加（图1）。这一惊人的观察结果表明，受辐射雄性的胚胎致死率跳过了一代（主要存在于F2），这提供了广岛、长崎和切尔诺贝利受辐射者预计会出现的跨代效应的证据。然而，只有在受辐射的雄性动物立即与健康的雌性动物交配时，才会在蠕虫中看到这些跨代效应，而在延迟交配时则没有。在优雅动物中，精子是不断产生的，所以这一发现表明只有成熟的精子才会受到辐照的影响。这一发现也可能解释了受辐射的人类没有这种影响的原因，因为男性人类也是连续生产精子的。
为了更深入地了解胚胎死亡是如何跳过F1代的，Wang等人研究了受辐射雄性的后代。作者在这些蠕虫的胚胎和成年肠道细胞中发现了染色体缺陷，表明父系生殖系的DNA损伤以某种方式绕过了通常会停止胚胎发育的生物检查点。
通常，电离辐射造成的DNA损伤由两种主要的DNA修复途径之一来修复：同源重组修复（HRR）和非同源末端连接。然而，当这些途径不可用时，就会使用一种被称为DNA聚合酶θ介导的末端连接（TMEJ）的高度易错的途径来代替。这一途径导致了突变的形成，包括由染色体之间的DNA片段交换引起的基因组结构变异。
Wang及其同事对受影响的F1代蠕虫进行全基因组测序，发现了异常大量的此类基因组结构变异，这是TMEJ修复的标志。因此，作者得出结论，TMEJ修复防止了F1蠕虫的胚胎死亡，使它们的DNA对损伤检查点有抵抗力，这些损伤检查点使受辐照的雌性F1后代的胚胎发育中止。值得注意的是，作者在人类全基因组序列中观察到相同的TMEJ修复的突变特征，表明在优雅动物中发现的过程在进化上是保守的，可能有助于进化中的遗传多样性。
作者的最后一组实验试图解释在由辐照雄性动物产生的F2代中，胚胎致死率是如何明显增加的。Wang等人重点研究了F1代的分子变化，并观察到某些在压实的DNA（异染色质）的形成中具有作用的蛋白质的高表达，包括异染色质蛋白-1（HPL-1）和一些 "组蛋白连接物 "蛋白。惊人的是，当HPL-1或组蛋白连接蛋白HIS-24在辐照的亲代雄性蠕虫中被耗尽时，转基因的胚胎死亡被阻止了。相比之下，当F1代也缺乏相对无错误的HRR修复途径时，没有发生这种预防。这些发现使作者得出结论：父系遗传的DNA损伤与异染色质的形成有关，它使生殖细胞无法使用准确的DNA修复机制（图1）。这反过来又导致了基因组的结构突变，从而导致F2代的胚胎死亡。
综上所述，Wang及其同事的发现建立了一个DNA损伤的跨代遗传机制。他们还为人类缺乏辐射的跨代效应提供了一个潜在的解释，现在可以用辐照后延迟受孕来解释。有趣的是，这项工作还提出了一种可能性，即通过抑制异染色质的形成来防止跨代的胚胎致死。未来的研究应该调查类似的过程是否确实发生在人类身上，以及是否可以促进HRR以增加基因组的稳定性。
最后，Wang及其同事观察到受辐射雄性F1后代的胚胎发育延迟，但没有更深入地分析这些动物的性状--例如，通过测量它们的寿命。未来工作的一个有趣的途径是调查与老化有关的突变和DNA损伤的积累是否对这些后代和后续世代有其他影响。这些答案可能对人类的男性生殖健康产生影响。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05544-w
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