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题目：Autonomous rhythmic activity in glioma networks drives brain tumour growth
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2022年12月14日
通讯作者单位：海德堡大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05520-4
主要内容：
对一种侵袭性脑癌的分析显示，肿瘤细胞的网络与小群的 "起搏器 "细胞相连，其中的钙离子水平定期脉冲，通过网络驱动信号，导致肿瘤生长。
恶性胶质瘤是一种几乎普遍致命的脑癌，其治疗方法在过去20年中没有明显的变化，突出了寻找新方法的必要性。作为蓬勃发展的癌症神经科学领域的一部分，研究表明，胶质瘤细胞采用了健康脑细胞的一些核心特性1。Hausmann等人研究指出，小群的胶质瘤细胞也借用了心脏起搏器细胞的一种通讯工具，并表明这种机制可能是未来治疗的一个目标。
胶质瘤起源于非神经元细胞，称为胶质细胞，这些细胞在健康的大脑中对支持神经元功能有关键作用。一些胶质细胞，即星形胶质细胞，通过称为间隙连接的细胞间通道相互物理连接。胶质瘤细胞也有类似的相互连接，通过一系列被称为肿瘤微管的通道。这种微管 "高速公路 "已知会在胶质瘤网络中传播钙离子（Ca2）信号，使细胞能够抵抗治疗干预，并导致耐药和癌症复发。然而，微管公路的结构，以及它如何帮助信息在胶质瘤网络中流动，都是未知的。同样未知的是，这条高速公路如何有助于肿瘤的扩展，以及它是否可能易受治疗药物的影响。
Hausmann及其同事利用最先进的成像技术，在一系列胶质瘤系统（包括体外模型和携带人类胶质瘤细胞的小鼠）中对Ca2+在微管网络中的运动进行了研究。他们发现，Ca2+在胶质瘤细胞之间沿着微管公路移动，并且通过抑制间隙连接的形成来阻断这种移动，减缓了胶质瘤细胞的增殖。他们还注意到，当他们阻断细胞间的Ca2+运动时，一小部分胶质瘤细胞保持着Ca2+振荡，这种振荡具有高度同步性、周期性和细胞内在性，类似于心脏起搏器细胞（图1）。这一特征不是静态的，因为去除这些胶质瘤 "起搏器 "细胞会导致其他细胞获得这种周期性。
利用细胞间Ca2+运动的数学模型更深入地研究该网络的动态，作者发现起搏器细胞具有 "枢纽 "般的特性。具体来说，Ca2+运动的模式显示，与一般胶质瘤细胞相比，Ca2+振荡的细胞与网络中的其他细胞有更高的联系。
这些类似枢纽的特性提出了网络动态如何促进胶质瘤细胞增殖的问题。Hausmann等人利用体外系统和精确的激光去除起搏器和非起搏器细胞，发现只去除起搏器细胞就能破坏网络动态。引人注目的是，消融起搏器也会导致网络中非起搏器细胞的死亡，而消融非起搏器细胞对其他网络细胞的生存没有影响。所有这些都表明，维持来自起搏器细胞的Ca2+有节律地流过网络有助于胶质瘤细胞的增殖，从而促进胶质瘤的扩张。
为了揭示管理起搏器细胞的分子机制，Hausmann及其同事筛选了一系列抑制Ca2+振荡的药理抑制剂，发现TRAM-34和senicapoc分子能阻止周期性活动。这些抑制剂阻止了Ca2+激活的钾通道蛋白KCa3.1的活动。作者利用成像技术证明KCa3.1对胶质瘤网络细胞的振荡和相关增殖至关重要。重要的是，用少量表达KCa3.1的胶质瘤细胞培养缺乏KCa3.1的细胞，可同时恢复周期性活动和增殖。因此，这些起搏器细胞和相关的网络似乎是自组织的，而少量的这种细胞可以恢复网络特性和胶质瘤的扩展。
这些结果提出了一个问题：Ca2+振荡的模式是如何转化为增殖信号的。在这里，Hausmann等人利用了将关键的细胞内信号通路的活动与不同的Ca2+振荡频率联系起来的研究。他们的分析显示，起搏器细胞的振荡频率位于激活MAPK和NF-κB级联的范围内--这是牵涉到癌细胞增殖的两个关键途径。当研究人员将KCa3.1缺陷的胶质瘤细胞与激活了MAPK和NF-κB途径的细胞共同培养时，他们发现被激活的细胞可以恢复网络活性和增殖。
最后，作者直接测试了抑制KCa3.1是否会影响肿瘤的生长。他们发现，当移植到小鼠大脑时，KCa3.1表达减少的胶质瘤细胞形成肿瘤的速度比正常胶质瘤细胞慢得多。他们将这些遗传学研究扩展到未来的治疗方法，显示TRAM-34和senicapoc也能抑制小鼠胶质瘤的生长。总之，这些结果表明KCa3.1对胶质瘤的形成至关重要，并提出了一种潜在的治疗策略，即以胶质瘤起搏细胞为目标。
Hausmann及其同事的工作扩展了该小组以前对胶质瘤-细胞微管公路的观察，证明了使用Ca2+来协调整个网络的信息流。Ca2+的活动在神经元信号中具有明确的作用，但在胶质细胞中，它被用作整体生理活动的代理，而且它对胶质细胞功能的贡献是神秘的。延伸到胶质瘤，这些观察提出了一些问题，即还有什么在细胞间传输，以及这些信号是如何在起搏器细胞中编码并在相邻的网络细胞中破译的。
这些起搏器细胞很罕见，并表现出一定程度的功能可塑性（这些特征让人联想到引发肿瘤的胶质瘤干细胞）。这种可塑性--在起搏器和非起搏器振荡状态之间相互转换的能力--可能会带来治疗上的挑战，因为非起搏器细胞可以重新建立网络。这些细胞的特性也应刺激研究起搏器的周期性活动是如何获得的，胶质瘤中KCa3.1通道的相关生物学，以及似乎驱动网络的Ca2+来源。
尽管如此，药物抑制KCa3.1的活动可以抑制胶质瘤的发展，这一点令人激动，因为它表明破坏这些胶质瘤起搏器具有临床潜力。鉴于恶性胶质瘤患者缺乏治疗选择，这些研究提供了希望，即根植于癌症神经科学原则的策略可能为改善这种致命疾病的治疗铺平道路。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05520-4
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