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题目：Ovarian cancer mutational processes drive site-specific immune evasion
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2022年12月14日
通讯作者单位：纪念斯隆-凯特琳癌症中心
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05496-1
主要内容：
可用于治疗卵巢癌的治疗方案需要改进。揭示此类肿瘤生长和扩散过程中的细胞、分子和突变情况的数据可能有助于开发新的靶向治疗方法。
最常见的卵巢癌，称为高级别浆液性卵巢癌（HGSOC），从治疗的角度来看是具有挑战性的。当大多数人被诊断为这种类型的肿瘤时，它已经从原发部位扩散（转移）到遥远的地区，在多个腹部位置（腹膜内部位）播下癌细胞。在这一点上，由于这些区域的腹腔积液而出现症状。Vázquez-García等人在《自然》杂志上撰文，提供了对转移性卵巢癌的见解。
在了解HGSOC发展的分子和基因改变方面，以及在阐明这些肿瘤如何被宿主的免疫系统识别和描述肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞特征方面，已经取得了关键进展。然而，这些信息主要来自对肿瘤生长的单一部位的分析。就肿瘤细胞和免疫细胞的变化而言，瘤内异质性在HGSOC中非常普遍，但其后果仍不清楚。
到目前为止，腹腔内各部位TME细胞类型的变化被认为是以随机方式产生的。Vázquez-García等人试图破译这种多样性的模式。作者收集了包括基因和蛋白质表达的单细胞数据的证据，并评估了42名尚未接受治疗的卵巢癌患者的160个肿瘤部位的突变。作者检查了肿瘤生长的主要部位（卵巢或输卵管，或两者）以及肿瘤扩散的部位，如肠道和腹膜（腹部内壁的膜）。
作者应用生态学中的数学模型来衡量个体内部和个体之间的差异性，表明这种类型的卵巢癌的TME细胞成分的变化不仅是因为它们的突变状态，如以前所示，而且也是肿瘤的解剖部位的结果。这种深入的分析提供了一些生物学上的见解（图1）。
肿瘤中存在的免疫细胞，即肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），与卵巢癌患者的生存时间较长有关。已经描述了一个交叉对话的细胞网络，包括来自肿瘤和免疫系统的细胞（如骨髓细胞和T细胞）。这个网络的产生是由基因BRCA1突变的肿瘤细胞引发的，这些细胞修复DNA断裂的能力受损，被称为同源重组缺陷（HRD）。这些HRD细胞表达CCL5--一种被称为趋化因子的蛋白质，它能诱导细胞迁移。这个网络的产生也是由骨髓细胞促成的，它们通过产生其他趋化因子（如CXCL9和CXCL10）对蛋白干扰素作出反应，从而招募T细胞并通过共同刺激的过程支持它们。
Vázquez-García等人确定这种T细胞网络的物理位置是在原发性HRD肿瘤的解剖学部位，这些部位显示出被称为抗原的肽片段，并且有高水平的免疫细胞监视（免疫细胞识别抗原可导致抗癌防御反应）。作者发现，原发部位--被认为是早期肿瘤状态的代表--有大量功能失调的 "衰竭 "T细胞，这是抗原识别后免疫反应迟钝的特征。
这些特征伴随着各种类型骨髓细胞的激活，包括某些树突状细胞和巨噬细胞（也被称为骨髓细胞）数量的增加，这些细胞表达高水平的趋化因子，如CXCL9和CXCL10。此外，原发性肿瘤中与BRCA1蛋白丢失相关的基因组不稳定性可导致细胞质中DNA的异常存在。当它被感觉到时，这种DNA驱动HGSOC细胞的炎症，导致STING蛋白和干扰素的激活，从而促进T细胞对肿瘤的浸润。
作者扩展了他们的研究结果，显示这些针对癌症的免疫反应特征在具有HRD突变特征的肿瘤中得到了丰富。然而，这些特征在具有其他类型基因组异常的非HRD肿瘤中是缺乏的，如折返倒置（FBI）结构重排。
与HRD肿瘤相比，FBI肿瘤反而富含特殊类型的T细胞（天真或干性T细胞和中央记忆T细胞），它们似乎是不参与肿瘤识别的 "旁观者 "TILs。这些肿瘤还充斥着巨噬细胞的免疫抑制亚群，通常称为M2样巨噬细胞。因此，与FBI肿瘤相比，HRD亚型表现出通过JAK-STAT炎症通路的信号增加，主要是在原发肿瘤中。
HRD肿瘤伴随着T细胞、癌细胞（也显示出编码抗原显示所需的主要组织相容性复合体（MHC）的HLA基因的上调）和癌症相关的骨髓细胞中干扰素信号的慢性上调。这在 "HRD-Dup "肿瘤中尤其明显，这些肿瘤表现出基因组的不稳定性，其形式是基因组的某些区域的重复。
因此，TME的一种特殊类型的炎症反应（称为I型细胞炎症）发生在由干扰素介导并由基因组不稳定（HRD）驱动的肿瘤细胞内在炎症的背景下，以及在树突状细胞产生一种特殊类型的干扰素（I型干扰素）的相关过程中。此外，CD8 T细胞和树突状细胞相互接近的存在--这是这些T细胞在抗肿瘤防御中的功能所需要的--主要在HRD肿瘤的原发部位观察到。
肿瘤转移到次要部位与TME的演变有关，这似乎受肿瘤次要部位的特定位置的影响。腹腔内肿瘤部位的CD8 T细胞的丰度一直高于原发肿瘤，但相对于原发部位，次发部位的免疫细胞识别肿瘤的能力有所减弱。这对于HRD肿瘤来说尤其如此，它们在次要部位失去了T细胞状态的多样性，并且明显缺乏衰竭的T细胞和巨噬细胞--这些细胞可能通过免疫疗法得到重振。
什么因素可能导致免疫细胞识别肿瘤的能力发生这种变化？Vázquez-García及其同事发现，通过删除含有HLA基因的一段染色体，二级部位的肿瘤细胞中HLA基因的表达减少是一种可能的机制。其他机制，如通过调节染色质的DNA-蛋白质复合物（表观遗传学调节）来沉默DNA感应和干扰素产生的途径，或肿瘤内在趋化因子分子的损失--也可能涉及。
来自宿主组织的局部线索也可能有作用，因为肠道转移瘤表现出肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用增加--与脂肪组织部位的转移瘤不同，与原发部位的转移瘤相比，其肿瘤-免疫细胞的相互作用减少。值得注意的是，FBI肿瘤的腹膜内部位有高水平的TGF-β表达，这是一种驱动免疫抑制和T细胞排斥的蛋白质。最后，免疫细胞的免疫抑制亚群，如调节性T细胞、抑制性自然杀伤细胞和骨髓细胞，在原发和次发部位都被检测到。因此，解剖学部位本身可以施加不同的压力，驱动和塑造恶性细胞的特定状态。
虽然本研究没有涉及，但表观遗传调节可能是随着癌症扩散而获得这些肿瘤细胞特征转变的关键。使用基因组、表观基因组和转录组分析同时调查肿瘤细胞的各个方面，对于理解这种肿瘤细胞的可塑性如何在HGSOC中塑造TME至关重要。
Vázquez-García及其同事的工作为进一步的发现和治疗发展创造了条件。迄今为止，针对HGSOC的免疫疗法的临床试验没有使用生物标志物策略来识别最有可能对治疗产生反应的个体，其结果令人失望。作者的研究结果证实，患有HRD肿瘤的人比患有非HRD肿瘤的人更有可能从一种叫做免疫检查点阻断的免疫疗法中获益。然而，该领域未来的机制和基于生物标志物的调查应考虑转移过程的复杂性。包括一种以上的免疫疗法的组合免疫疗法设计应考虑到Vázquez-García及其同事的发现，并可以研究TGF-β阻断作为治疗FBI肿瘤的可能策略。最后，这项工作提醒我们HGSOC的复杂性，并强调了对早期和治愈性免疫疗法干预的迫切和仍未满足的需求。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05496-1
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