Nature：一种蛋白质模式调节着神经细胞的位置和连接

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题目：Patterned cPCDH expression regulates the fine organization of the neocortex

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2022年12月7日

通讯作者单位：清华大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05495-2

主要内容：

在大脑的新皮质中，由同一祖细胞产生的兴奋性神经元细胞表达集群原生蛋白（cPCDHs）的模式组合。一个神经元表达的cPCDHs模式调节其空间定位和与其他神经元的连接。

新皮质是最近进化的大脑结构，在人类中由数十亿不同的神经元细胞组成。这些细胞发展出特定的突触连接，组装成复杂的网络，控制各种行为。这么多的神经元是如何在空间中根据它们的功能逐个组织起来的，这一点仍然不清楚。卡德林超家族的细胞表面蛋白介导细胞之间的物理相互作用，集群原卡德林（cPCDHs）是最大的卡德林亚组。cPCDHs主要在脊椎动物的神经系统中表达，由于其基因的显著结构和其潜在的巨大组合多样性，引起了人们的广泛关注。细胞表面的cPCDHs的不同组合只与同一或其他细胞上的同类cPCDH分子相互作用。这些特性使神经元细胞的个别延伸部分能够识别其他神经元延伸部分是自己的还是非自己的，确保神经元避免与自己重叠。这意味着神经元能有效地覆盖自己的个体领地，并保留与邻近神经元的领地重叠的能力。确定cPCDHs是否以及如何调节新皮层神经元的识别和错综复杂的组织，对于理解新皮层至关重要。

作者研究了小鼠新皮层中单个兴奋性神经元的cPcdh基因表达模式，涉及其发育起源和精细组织。为了做到这一点，作者建立了一个检测方法来测量源自同一祖细胞的单个神经元（即克隆相关的神经元）的cPcdh表达。作者使用了遗传工程小鼠，其中发育中的新皮层中的主要神经祖细胞，称为放射状胶质祖细胞（RGPs），以及它们在新皮层中的克隆祖细胞，被荧光标记。在记录了标记的克隆相关兴奋性神经元的细胞体的位置后，作者评估了它们的cPcdh基因表达模式。作者还增加或减少了基因工程小鼠中cPCDH的表达水平和多样性。作者通过重建三维脑组织切片图像和测量神经元之间的电相互作用，分析了这些动物中克隆相关的新皮层兴奋性神经元的精确空间定位和突触连接。

作者发现，克隆相关的新皮层兴奋性神经元显示出比非克隆相关的神经元更相似的cPcdh异构体表达组合。随着它们的发育，由同一RGPs产生的兴奋性神经元逐渐表现出越来越多样化的cPcdh基因表达。此外，cPcdh基因的表达与克隆相关的新皮层兴奋性神经元的空间定位有关。更具体地说，表达类似cPcdh基因组合的神经元的细胞体广泛（横向）分散在整个皮层。减少cPCDH的表达会导致克隆相关的兴奋性神经元的空间聚集，并使它们之间的突触连接大幅增加。相比之下，一种类型的cPCDH的过度表达导致克隆相关的兴奋性神经元的横向分散和突触连接的急剧减少（图1）。

作者的数据显示，cPcdh的表达与祖先的起源和血统有关，并调节神经元之间的相互作用以及神经元的精细空间和功能组织。这种组织可以在起源于不同个体祖细胞的马赛克水平上分辨出来，但不能在群体水平上分辨出来。

来自不同RGP的细胞中不同模式的cPcdh基因的表达所依据的调控机制仍有待确定。目前还不清楚cPCDH的表达模式是如何介导单个神经元之间的相互作用，以调节对空间定位和突触连接的精确控制。

探讨cPCDHs在其他神经细胞类型中的表达是否与它们的发育起源有关并调节它们的组织，将是很有趣的。值得注意的是，cPCDHs的失调与各种大脑疾病有关，如自闭症谱系障碍、精神分裂症和严重抑郁症。探讨这些疾病中新皮层神经元的细微紊乱，可以深入了解其原因。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05495-2

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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