导读
自从干扰素基因刺激物(Stimator of Interferon gene，STING)被发现以来，人们一直致力于阐明其激活的分子机制，阐明其作为一种普遍表达的蛋白质的生理功能，并探索其作为一种广泛的免疫相关疾病的治疗靶点的潜力。由于其正统配体2‘3’-环状GMP-AMP(2‘3’-cGAMP)和上游感受器2‘3’-cGAMP合成酶(CGAS)已被发现，STING在研究最深入的信号级联中获得其中心功能，即cGAS-STING-干扰素途径。然而，最近通过结构研究、遗传筛选和生化检测进行的最新研究极大地扩展了目前对STING生物学的了解。最近在合成激动剂的跨膜结构域中发现了第二个配体口袋。在其下游输出方面，积累的研究概述了STING在其细胞分裂素诱导功能之外的原始和多方面的作用，如自噬、细胞死亡、代谢调节、内质网(ER)应激和RNA病毒限制。此外，随着圈套互动体的扩大，圈套贩卖的细节也越来越清晰。在回顾了病毒干扰的简要历史和自发现STING以来的里程碑事件之后，我们展示了STING生物学的生动全景，考虑到了生化分析的细节和结构信息，特别是其除了干扰素诱导之外的多种输出和功能。并结合最新研究成果，总结了STING在各种疾病发病机制中的作用，并重点介绍了靶向疾病治疗的小分子化合物的研究进展。最后，我们讨论了必须回答的未决问题。
论文ID
题目：Multifaceted functions of STING in human health and disease:from molecular mechanism to targeted strategy
译名：STING在人类健康和疾病中的多方面作用：从分子机制到靶向策略
期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy
IF：38.104
发表时间：2022.12.23
通讯作者单位:华中科技大学
DOI号：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01252-z
主要内容
先天免疫反应是对细胞压力或病原体入侵提供即时和非特异性反应的前线部队，它们与适应性免疫错综复杂地联系在一起，共同维持免疫动态平衡。然而，在免疫学的历史上，对先天免疫的了解要晚于获得性免疫。20世纪最后10年，细胞膜Toll样受体(TLRs)的研究进展极大地拓展了我们对天然免疫识别的认识，验证了致病相关分子模式(PAMP)理论。然而，包括核酸在内的细胞质中的非自我信号是如何被识别的，仍然是个谜。干扰素基因刺激物(STING)于2008年被发现，是天然免疫中病原体和自身DNA胞质识别的关键适配子。
经过十多年的研究，STING的功能主要体现在环状GMP-AMP合成酶(CGAS)-STING-干扰素(干扰素)途径中。CGAS感知胞浆中双链DNA(DsDNA)的异常暴露，合成2‘3’环状GMP-AMP(2‘3’-cGAMP或cGAMP)，作为第二个信息，它与内质网(ER)中的STING结合并有效地激活。然后，STING发生构象变化，从内质网转移到核周室，形成斑点状结构，招募坦克结合蛋白1(TBK1)，产生高度有序的连续磷酸化。关键底物是干扰素调节因子3(IRF3)，它被磷酸化成二聚体，进入细胞核，启动I型干扰素的产生。
时间线描述了干扰素发现的简要历史和自2008年发现以来有关STING生物学的关键事件
STING的激活
STING(也称为MPYS、MITA、ERIS和TMEM173)是由四个独立的小组相继发现的。实际上，第一组通过质谱学鉴定了STINS(本文中的MPYS)是MHC-II相关的膜适配器，它通过MHC-II-TCR的同源相互作用传递信号，通过ERK激活导致Fas非依赖性的抗原提呈细胞(APC)死亡。其他三组均采用基于荧光素酶报告基因的cdna表达筛选，并确定了sting是在dna病毒感染或dsDNA转染时启动i型干扰素诱导的关键接头。
这种效应不仅存在于免疫细胞中，而且还存在于基质细胞中，这一点得到了广泛组织中STING表达的支持。在氨基酸水平上，小鼠和人类的STING序列有68%的同源性。STING在进化的不同物种中有假定的同源基因，但与任何已知或预测的蛋白质都不是同源的。到目前为止，STING被认为是最小的跨膜蛋白，其近原子结构已经被冷冻-EM解析。人STING蛋白是一种由379个氨基酸组成的蛋白质，计算出其分子量为42 kDa。STING的激活导致其从内质网分散分布到非ER核周室，并组装成具有TBK1同位的点状结构，这在显微镜下被认为是STING激活的标志。
当时，当时STING是如何感知dsDNA的还不清楚。细菌来源的环二核苷酸(CDN)、c-di-GMP和c-di-AMP诱导的转录图谱与胞浆dsDNA相似。STING被证实是c-di-GMP的直接传感器。然而，这种PAMP在病毒中是缺失的。志坚·詹姆斯的工作弥合了这一鸿沟。陈和他的同事们在2013年。他们通过生化纯化和定量质谱学鉴定了cGAMP及其合酶。5，6详细地说，他们既没有坚持使用STING直接相互作用组进行搜索，也没有将DNA结合结构域作为候选DNA传感器的金标准。相反，他们巧妙地将STING从假定的上游激活剂中分离出来，并确定细胞提取物中的这种激活剂对高温、苯并酶和蛋白酶K具有抗性，并且在经PFO处理的报告细胞中是细胞通透性的。这一策略排除了作为蛋白质、DNA或RNA的STING激活剂，并在很大程度上缩小了范围。在鉴定了cGAMP之后，他们将重点放在了具有cGAMP合成活性的胞液提取物上。经三条独立的纯化路线后，用定量质谱仪鉴定了cGAS的组成。
对STING激活的分子洞察
与STING有关的疾病
癌症中的STING
作为STING的免疫增强剂，它是肿瘤免疫治疗的一个极具吸引力和前景的靶点。在肿瘤微环境中，STING的直接激活会导致强大的全身肿瘤消退和免疫。树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞、CD4和CD8T细胞等多种免疫细胞对STING诱导的抗肿瘤作用有反应。肿瘤来源的DNA可以被肿瘤浸润性DC吞噬，以一种依赖于STING的方式促进肿瘤特异性抗原递呈和细胞毒T细胞激活。此外，STING信号细胞的激活通过增加Th1和Th9细胞各自的干扰素-γ和IL-9的产生，内在地改善了Th1和Th9细胞的分化和抗肿瘤功能。据报道，STING通过上调TCF1的表达和抑制Akt的活性来维持CD8+T细胞的干细胞特性。作为对STING激动剂的反应，NK细胞也介导了CD8+T细胞耐药肿瘤的清除。因此，SING的激活可以将肿瘤微环境转变为免疫活性，并招募更多的免疫细胞。
STING感染
增强STING途径在对抗感染方面也有很好的应用前景。自发现以来，多项动物数据支持STING缺失小鼠更容易受到DNA病毒的感染。据报道，人和小鼠肝细胞缺乏STING表达和功能上的先天DNA传感途径，这部分解释了乙肝病毒对肝细胞的趋向性。重要的是，在肝细胞中特异性地引入了STING表达，从而改善了体内对乙肝病毒的控制。然而，除肝细胞外，STING在库普弗细胞和常驻髓系细胞等细胞中也有完整的表达。在小鼠巨细胞病毒感染模型中，STING参与了早期干扰素-β在库普弗细胞的诱导和限制病毒通过髓系细胞的传播。尽管在基于细胞的生化检测中，RNAs和DNAs传感通路之间存在明显的区别，但当在生理环境中检查实际的抗病毒活性时，这些区别并不明显。如上所述，几项研究支持STING也在抵抗RNA病毒感染的免疫力中起作用。仅在新冠肺炎大流行期间，就有报道在SARS-CoV-2感染患者的肺标本和皮肤病变中检测到cGAS-STING激物活性。依赖STING的I型干扰素信号主要由巨噬细胞和邻近的释放线粒体DNA的内皮细胞介导。对STING的药理抑制可减轻SARS-CoV-2引起的严重肺部炎症，并改善小鼠模型的疾病转归。控制异常和延长的I型干扰素反应可以减少组织损伤。然而，适当和微调的I型IFN的诱导也可以限制病毒的传播。
自身免疫性疾病中的STING
STING的过度激活会引起不良的炎症反应，并导致自身免疫性疾病。一些单基因自炎综合征的特点是由于STING的功能获得突变、核酸代谢异常或被迫转运而导致的STING过度激活。2013年，几个STING基因突变被报道与儿童严重自炎综合征的发病有关，该综合征名为婴儿起病STING相关血管病(SAVI)，其特征是早发性全身炎症、皮肤血管病变和肺部炎症。
STING参与了不同的疾病
总结
本文系统地综述了cGAMP激活后的STING生物学知识，并总结了它们在各种疾病中的作用以及STING相关的靶向治疗。自2008年STING首次报道以来，我们对其分子结构信息、功能、调控和时空分布有了大量的了解。这些显著的成就得益于两项重要技术：Cryo-EM和CRISPR-Cas9编辑。STING是迄今尚未分解的最小跨膜蛋白，它的结晶极大地补充了生化实验，并加强了我们对分子激活反应的结构信息的理解。配备了CRISPR-Cas9技术，在大规模基因组范围内揭示了许多参与STING激活的调节子。同时，STING作为一种原始蛋白质，被发现具有多种生物学功能，其功能超越了细胞因子诱导，如自噬、代谢调节、衰老、细胞死亡、DNA损伤反应和RNA复制限制等。多功能输出的深度刺激性、互作性和机制值得进一步研究。
原文链接
https://doi.org/10.1038/s41392-022-01252-z
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