脂肪靶向三碘甲状腺原氨酸治疗可抵消肥胖相关的代谢并发症和动脉粥样硬化，副作用可忽

原文题目：Adipose-targeted triiodothyronine therapy counteracts obesity-related metabolic complications and atherosclerosis with negligible side effects

通讯作者：Aimin Xu

隶属单位：香港大学药物生物技术国家重点实验室

DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-022-35470-4

TH是能量消耗的有效内源性诱导剂，对肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化具有治疗潜力。然而，由于TH受体的普遍表达，全身TH治疗的药理剂量对非脂肪组织造成许多严重的副作用，从而限制了其治疗应用。此外，全身TH给药的减肥效果在人类和动物中都是温和且不可持续的，这可能是由于其复杂的中枢作用，损害了TH的产热活性。在本文中，研究人员开发了T3包封的脂质体纳米颗粒（PLT3），其用脂肪归巢肽装饰。PLT3在减少肥胖和一系列代谢和血管并发症方面比全身性T3疗法更有效和可持续。重要的是，脂肪靶向递送 T3 可以将其治疗益处与全身 T3 治疗的多种有害影响解耦，包括心脏功能障碍、骨质流失、肌肉萎缩和神经内分泌回路紊乱。

图1：用于脂肪选择性药物递送的脂质体纳米颗粒的构建和评估。

骨骼肌和脂肪组织是介导TH对刺激代谢率和能量消耗的影响的两个成熟的主要器官。然而，TH的肌肉作用与严重的肌肉萎缩有关。在冷适应过程中，通过重叠但不同的机制，BAT产热和WAT褐变都需要TH。TH 受体 β （TRβ） 对于 T3 诱导的 WAT 褐变是必需的，但对于 BATT 中 T3 诱发的线粒体 UCP1 表达和产热是可有可无的。值得注意的是，对ob / ob小鼠长期给予合成TRβ特异性激动剂（GC-1）可诱导腹股沟WAT（iWAT）明显褐变，但会降低BAT中UCP1表达和产热活性，强调了不同脂肪组织中适应性产热中全身TH作用的复杂性。事实上，研究人员目前的研究还发现，尽管UCP1的表达增加，但全身施用LT3或FT3的T3会导致BAT活性受损，但WAT的产热活性没有变化。在以前的许多研究中已经观察到全身TH的药理剂量对BAT活性的损害。研究人员的研究结果表明，接受全身性T3治疗的小鼠中BAT和WAT的产热活性的“矛盾”降低或无影响归因于SNS的抑制，如酪氨酸羟化酶表达减少，去甲肾上腺素，cAMP和FFA含量降低以及LT3和FT3处理小鼠脂肪组织中的脂肪分解减弱。鉴于T3的全身施用作用于肌肉产生过多的热量，研究人员推测这些非脂肪组织产生的热量可能以反馈方式通过提高体温来抑制脂肪组织中的SNS。在这方面，用PLT3进行脂肪靶向的T3递送能够避免神经内分泌回路的这种破坏，从而诱导WAT中UCP1表达，氧气消耗以及产热的显着升高。此外，研究人员的研究结果表明，仅TH诱导的WAT褐变和产热就足以诱导全身能量消耗和脂肪量损失。为了支持这一观点，先前的几项研究表明，WAT的褐变可以补偿经典BAT在维持全身能量稳态和预防肥胖方面的功能损失。值得注意的是，研究人员还观察到PLT3处理小鼠的eWAT中UCP1显着升高。尽管众所周知eWAT对褐变具有抗性，并且在冷暴露时表达的UCP1要少得多，但施用产热剂（例如β3-肾上腺素能受体激动剂CL316，243和去甲肾上腺素）在基因和蛋白质水平上强烈诱导eWAT中的UCP1表达，提示CL316，243和TH等药理学试剂也可以促进小鼠eWAT的产热活性。

图2：PLT3在抵消肥胖和减少肥胖方面比FT3和LT3更有效。

除了对WAT的褐变和产热产生显着影响外，研究人员的研究观察到肥胖WAT显着重塑为代谢健康的表型，包括巨噬细胞浸润和促炎细胞因子表达显着减少，但脂联素水平增加，脂联素是一种具有抗炎和胰岛素增敏活性的脂肪因子。WAT的这些变化在接受全身性T3治疗的小鼠中并不明显，可能是由于脂肪细胞肥大减少和/或米色脂肪细胞增加的间接后果。脂肪炎症、脂肪因子/细胞因子产生异常和低脂联素血症是将肥胖与其代谢并发症联系起来的知名介质。因此，逆转这些肥胖诱导的WAT病理异常可能是改善接受脂肪靶向T3治疗的肥胖小鼠葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗的关键因素。此外，米色脂肪细胞的生物发生增加，其在葡萄糖摄取和处置中具有有效的活性，也可能导致PLT3处理小鼠的葡萄糖稳态改善。根据这一概念，冷诱导的WAT褐变与葡萄糖失调和胰岛素抵抗的显着改善密切相关，在2型糖尿病。未来将对PLT3改造的WAT分泌组进行更全面的表征，以对PLT3带来的体液变化提供更多见解。

图 3：PLT3 通过避免对 WAT 的肾上腺素能输入进行反馈抑制，有效刺激 WAT 中的能量消耗和产热。

在该研究中，一个意想不到的发现是，脂肪靶向的T3疗法在降低高胆固醇血症，脂肪肝和动脉粥样硬化方面比全身T3给药更有效，与体重减轻无关。TH的肝脏作用传统上被认为是负责其降脂活性的主要机制，其中TH通过TRβ诱导LDL受体的表达，从而促进肝脏从血液中摄取和清除LDL-C。然而，TH在降低LDLR缺陷小鼠的高胆固醇血症方面仍然活跃，提示存在其他肝细胞非依赖性机制。研究人员目前的研究表明，脂肪靶向T3疗法保留了降低apoE高胆固醇血症的能力。−/−基本上是肝脏摄取LDL-C有缺陷的小鼠，而LT3治疗导致肝脏中T3的优先积累，仅导致apoE中循环胆固醇的相对适度的降低−/−小鼠，表明脂肪组织是介导TH降胆固醇活性的另一个重要作用位点。事实上，WAT是胆固醇储存的主要场所，占肥胖症中全身胆固醇的50%以上。通过冷暴露或β3-肾上腺素能激动剂激活产热脂肪细胞已被证明可以降低循环LDL-C，促进高密度脂蛋白周转，逆转胆固醇转运，从而缓解动脉粥样硬化。此外，脂肪细胞分泌的脂联素通过其对肝脏的内分泌作用改善脂质谱，抑制肝胆固醇生物合成并诱导脂质β氧化，并通过其对脉管系统的直接影响发挥抗动脉粥样硬化活性，以防止内皮细胞凋亡和活化，抑制泡沫细胞形成以及平滑肌细胞的增殖和迁移。因此，PLT3在降低胆固醇和保护动脉粥样硬化和肝脂肪变性方面的有效活性可能是由脂肪细胞升高，脂联素水平升高，促炎细胞因子减少或其他未知脂肪因子分泌改变介导的。

在过去的十年中，许多具有改善安全性的TH模拟物，包括TRβ选择性激动剂和肝脏选择性TH类似物，已被开发为肥胖，糖尿病和动脉粥样硬化的潜在治疗方法。然而，到目前为止，这些TH类似物都没有被批准用于临床，因为它们对心脏，肌肉和神经内分泌回路的不利影响仍然存在问题。因此，研究人员目前的研究提供了一种替代策略，通过在脂肪组织中选择性释放TH或激活TH受体，为一组肥胖相关的代谢和血管并发症开发TH疗法，具有卓越的疗效和安全性。

图6：PLT3在减轻肝脂肪变性和肝损伤方面比FT3和LT3更有效。

除了研究人员研究中使用的PTP修饰脂质体递送系统外，还选择了脂肪细胞特异性的适配体进行潜在的脂肪靶向递送。脂肪细胞靶向适配体修饰的金纳米簇、负载白藜芦醇的脂质体和脂质纳米载体已被用于诱导 3T3-L1 白色脂肪细胞褐变。然而，这些递送脂肪组织的方法的组织特异性和效率尚未在体内进行测试。在不同的基于纳米颗粒的递送系统中，脂质体仍然是最受欢迎的选择，因为它们具有灵活的物理化学和生物物理特性，易于操作封装和表面改性以及出色的生物相容性，并已在临床上实施，用于输送治疗癌症的药物，严重的真菌感染和镇痛。

研究人员的研究存在局限性。首先，仅使用小鼠模型来测试PLT3的治疗效果。由于小鼠和人类之间脂肪组织的解剖位置和功能的差异，PLT3的翻译潜力需要在临床评估前在非人灵长类等大型动物中进一步评估。其次，PLT3通过IP注射给药，对患者可能不方便。应探索非侵入性给药途径，例如微针介导的透皮给药。第三，由于肥胖相关的心脏代谢并发症是慢性疾病，长期使用PLT3对肥胖相关代谢并发症的影响需要在不同的模型中进行测试。最后，鉴于冷暴露和药理学药物诱导的WAT褐变是一个可逆的过程，需要进一步的研究来评估PLT3诱导的WAT褐变和治疗终止后体重减轻的可持续性。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-35470-4

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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