原文题目:Effect of alternate day fasting combined with aerobic exercise on non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial
通讯作者：Krista A. Varady
隶属单位：伊利诺伊大学芝加哥分校运动机能学与营养学系
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.12.001
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率已达到全球流行程度。NAFLD的特征是肝脏中脂肪的积累不是由过量饮酒引起的。大约 65% 的肥胖成人患有 NAFLD，这种情况与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展密切相关。虽然某些药物已被证明可以减少肝脂肪变性，即噻唑烷二酮类药物，但人们越来越关注这些化合物的安全性和增重作用。有鉴于此，最近的研究集中在减少肝脂肪变性的非药物干预上。身体活动是一种强大的生活方式疗法，可以改善NAFLD的几个参数。最近对 24 项针对 NAFLD 患者的纯运动试验的系统评价数据显示，结构化运动（中等至剧烈强度，每周 3-5 天）可使肝脂肪变性相对减少 20%-30%。体力活动还可以减少促炎和氧化应激标志物，从而改善肝酶谱。此外，运动可增强肝脏和外周胰岛素敏感性，这可以减缓NAFLD的进展并降低心血管疾病的风险。身体活动还可以改善肥胖和NAFLD患者的生活质量，情绪和心理健康。虽然单独运动有几个好处，但目前的NAFLD治疗指南建议身体活动结合减肥饮食是治疗这种情况最有效的非药物治疗。最近，已经表明隔日禁食（ADF）可能是NAFLD患者的有效饮食减肥疗法。ADF在过去十年中大大增加，目前是互联网上研究最多的饮食之一。
这种饮食包括禁食日，个人消耗约600千卡（2，500千焦），与允许个人随意食用食物的节日交替进行。两项随机对照试验的证据表明，ADF 可有效降低 NAFLD 患者的肝脏脂肪变性评分、丙氨酸转氨酶 （ALT） 循环水平和体重。
虽然这些研究显示了使用ADF治疗这种疾病的前景，但它们是有限的，因为肝内甘油三酯（IHTG）含量的变化没有量化。此外，这些研究的设计中没有包括运动干预。因此，他们无法评估与单独饮食或运动相比，运动联合ADF是否会在NAFLD活性标志物方面产生更好的改善。
因此，本研究旨在比较ADF联合有氧运动，单独使用ADF或单独运动对NAFLD患者IHTG含量和代谢危险因素的影响。研究人员假设，与单独使用每种干预措施相比，与对照组相比，联合干预将产生更好的IHTG含量降低。
图2 肝内甘油三酯含量、肝酶和体重
这项随机临床试验的结果表明，与单独运动或无干预对照组相比，3 个月的 ADF 联合有氧运动是一种有效的生活方式疗法，可以降低 IHTG 含量。然而，需要进一步的研究来阐明联合干预是否比单独禁食更能降低IHTG含量。研究人员的研究结果还表明，与对照组相比，联合干预可有效减轻肥胖和NAFLD患者的体重，脂肪量，腰围，ALT，空腹胰岛素，胰岛素抵抗和增加胰岛素敏感性。
这是第一项研究间歇性禁食结合运动对NAFLD结果影响的研究。3个月后，联合组观察到肝脂肪变性显着降低（5.5%）。IHTG含量的这些有益变化与运动组（1.3%，p = 0.02）相比有显着差异，但与ADF组（2.3%，p = 0.05）相比没有。由于后一种比较略有显著性（p = 0.05），因此需要更多的研究来告知联合干预是否比单独禁食更能降低IHTG含量。IHTG内容的变化与以前生活方式干预试验中观察到的变化相当。例如，有研究人员观察到患有NAFLD和糖尿病前期的成年人在8个月的卡路里限制和有氧运动（每周150分钟）后，IHTG含量绝对比基线降低5.5%。同样，也有研究表示当NAFLD患者遵循低热量饮食结合运动（每周180分钟）9个月时，IHTG含量绝对比基线下降4.6%。仅间歇性禁食也观察到肝脏脂肪含量和纤维化评分的改善。此外,与 3 个月后的每日卡路里限制 （7.2%） 相比，每周禁食 2 天的 IHTG 绝对含量比基线降低 （6.1%） 相当.鉴于这些发现，对于在卡路里计数方面挣扎的NAFLD患者来说，间歇性禁食可能是每日能量限制的合适替代方案。更多直接比较间歇性禁食与每日卡路里限制对NAFLD结局影响的研究是有充分理由的。
研究人员还研究了这些干预措施对肝纤维化评分和肝酶的影响。通过FIB-4指数估计肝纤维化程度。FIB-4 评分低于 1.30 被认为是晚期纤维化的低风险，而超过 2.67 的分数被认为是晚期纤维化的高风险。在基线时，所有参与者的平均FIB-4评分为0.87，表明晚期纤维化的风险较低。到研究结束时，两组之间肝纤维化评分的变化没有显着差异。至于肝酶，与对照组相比，联合组的ALT降低了6 U / L。然而，到试验结束时，AST在两组之间没有显着差异。研究人员对肝酶的发现与在NAFLD患者中进行的其他空腹研究一致。霍尔默等。观察到ALT降低（-17 U / L），但AST没有变化，尽管IHTG绝对含量下降了6.1%，但每周禁食2天3个月后。同样，乔哈里等人。报告在 ADF 治疗 8 周后，ALT （-25 U/L） 降低而 AST 没有任何变化，即使肝脏脂肪和纤维化评分有所改善（通过超声测量）。虽然研究人员的研究结果与以前的报告一致，但肝酶作为NAFLD诊断测试的一般相关性一直存在争议。
特别是，ALT受到高度审查，因为ALT水平与肝脂肪变性程度之间没有明确的联系。例如，在美国和意大利进行的大型队列研究中，55%-79%的脂肪肝成人ALT水平正常。此外，另一项针对NAFLD患者的研究表明，ALT浓度与脂肪变性，炎症，肝细胞气球或纤维化程度随时间的变化之间没有关系。
与这些发现相反，其他人表明，ALT浓度升高与肥胖，NAFLD和2型糖尿病患者的脂肪性肝炎和纤维化的发病率显着相关。鉴于这些模棱两可的发现，ALT是否具有足够的敏感性和特异性来可靠地诊断脂肪肝疾病仍然未知。
图3身体成分和糖调节因子
联合组（-4.6%）与运动组（-2.1%）和对照组（-0.6%）相比体重下降，但与ADF组（-5.1%）相比没有显着差异。ADF （∼5%） 的体重减轻程度与在肥胖人群中进行的其他短期试验中报告的体重减轻程度相当以及患有NAFLD的人。有趣的是，组合组并没有比ADF组减轻更多的体重。这有点令人惊讶，因为这些受试者每周锻炼5次，但摄入的卡路里数量大致相同，比ADF组消耗更多的能量。因此，预计组合组的净能量赤字将大于ADF组，这反过来又会产生更大的重量减轻。目前尚不清楚为什么没有发生这种情况。然而，研究人员的参与者可能少报了能量摄入量，研究人员的食物记录数据不准确。例如，根据食物记录数据，组合组和ADF组报告的平均每日热量不足约为50%。如果研究参与者真的每天限制50%的能量摄入，他们的体重减轻会更大（基线的10%-15%）。由于到第3个月体重减轻接近5%，因此研究人员的受试者很可能少报了食物摄入量，这在饮食干预试验中很常见。
同样有趣的是，研究人员的参与者并没有通过在节日当天吃得更多来弥补禁食日的缺乏食物。其他几项ADF试验也报告了这种现象。更具体地说，已经表明参与者在节日当天吃得少一点，或者只是稍微多一点，相对于基线摄入量。该领域的未来试验应使用金标准方法，例如双标记水技术，
评估能量消耗的变化。这将有助于阐明这些干预措施如何真正影响能量平衡和体重调节。
肝脂肪变性的这些有益变化是否由禁食或仅减轻体重介导仍不清楚。体重减轻5%-10%已被证明可以减少甚至解决脂肪肝疾病。由于组合组在 3 个月后实现了 ∼5% 的体重减轻，因此可以推测这些体重变化在观察到的益处中发挥了作用。然而，这些受试者在禁食日（即午夜至下午5：00-8：00）也禁食约17-22小时。禁食饮食诱导代谢从葡萄糖到脂肪酸衍生的酮体的能量转换。酮调节许多优化生理功能的蛋白质的表达，从而减缓衰老和疾病过程。
然而，在NAFLD中，酮的作用不太清楚。据推测，肝脏脂肪升高和胰岛素抵抗的组合可能通过为酮体生成提供更多底物，使 NAFLD 患者易患酮症。然而，酮体水平升高可能会带来风险，正如最近的一项队列研究所指出的那样，这表明增强酮与NAFLD中较高的全因死亡率独立相关。虽然这些发现令人担忧，但尚不清楚酮是这种关联的罪魁祸首，还是仅仅是潜在机制的反映。此外，更高水平的酮如何影响肝脂肪变性的程度尚不清楚，一些研究表明肝脏脂肪增加，减少肝脏脂肪或无效。
不幸的是，研究人员没有在这项试验中测量循环酮体;因此，研究人员无法进一步探索这些关系。还评估了身体成分的变化。到试验结束时，联合组比运动组或对照组减掉的脂肪量明显更多。然而，相对于其他组，组合组的瘦体重没有变化。研究人员的研究结果是对以前的间歇性禁食研究的补充。当单独禁食时，瘦体重通常比基线减少 10%-30%。然而，当禁食与耐力或阻力运动相结合时，可以保持瘦体重或增加。瘦体重的维持或增加，或者更具体地说，骨骼肌质量，对NAFLD有重要意义。在最近一项针对约13，000名受试者的队列研究中，骨骼肌质量与NAFLD发病率呈负相关，与NAFLD消退呈正相关。
在NAFLD患者中，骨骼肌也以剂量依赖性方式与肝脂肪变性和纤维化的严重程度独立相关。综上所述，组合组缺乏显着的瘦质量损失可能在IHTG内容中注意到的改进中发挥了作用。然而，研究人员的研究是有限的，因为它通过双能X射线吸收测定法（DXA）测量瘦体重，而不是通过MRI或计算机断层扫描测量骨骼肌质量。
引起NAFLD参数有益变化所需的运动类型，强度和持续时间仍不确定。耐力和阻力运动均可将肝脂肪变性从基线降低 20%-40%，与体重减轻无关。目前，尚未为NAFLD制定明确的运动指南。然而，一般建议包括结构化运动计划，包括每周 >150 分钟的中等强度有氧运动，或每周 >75 分钟的高强度运动训练，持续至少 3 个月。较高的运动强度可能对减少肝脏脂肪更有效，但研究结果并不一致。
此外，目前尚不清楚在有氧运动中加入阻力训练是否比单独进行有氧运动更有效地改善NAFLD参数。在缺乏明确指南的情况下，临床医生应强调运动的重要性，但将训练方案的类型和强度留给患者。允许NAFLD患者个性化他们的运动计划可能有助于提高对这些生活方式疗法的长期依从性。研究人员的研究结果还表明，联合干预通过降低空腹胰岛素、胰岛素抵抗和增加胰岛素敏感性来改善血糖控制。间歇性禁食的胰岛素致敏作用已被充分记录。
另一方面，在这项研究中，HbA1c在各组之间没有差异。考虑到胰岛素敏感性的改善，这些发现有些令人惊讶。然而，研究人员的干预期可能太短而无法看到明显的改变，因为HbA1c通常需要3个月才能改变。
在这项为期3个月的试验中，干预措施没有显著改变血压。这些发现是出乎意料的，因为间歇性禁食通常会改善血压和有氧运动。然而，联合组（4.6%）、ADF组（5.1%）和运动组（2.1%）的体重减轻程度可能不足以观察到血压的显着变化。体重较基线减少7%-10%通常是必要的，以通过饮食和运动干预显着改善血压。
到研究结束时，两组之间的血浆脂质也没有显着差异。间歇性禁食通常对肥胖患者的低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯浓度几乎没有影响或患有NAFLD的人，因此，研究人员的调查结果与之前的报告一致。另一方面，有氧运动（>120分钟/周）通常会增加肥胖者的高密度脂蛋白胆固醇浓度和NAFLD，
所以研究人员的发现与这些研究不一致。高密度脂蛋白胆固醇缺乏改善可能部分由基线血脂水平解释。当基线时高密度脂蛋白胆固醇较低（<36毫克/分升）时，运动后高密度脂蛋白胆固醇的改善更有可能发生。没有一组在治疗开始时具有低HDL胆固醇（范围50-55mg / dL），这可以解释为什么没有观察到HDL胆固醇的变化。
研究人员还研究了肝因子在介导观察到的效果方面的潜在作用。肝因子是肝脏分泌的蛋白质，已知直接影响葡萄糖和胰岛素代谢。在患有NAFLD的个体中，肝因子分泌被改变，这会对糖调节系统产生不利影响并加剧肝脂肪变性。胎儿-A、FGF-21和硒蛋白P最近因其对胰岛素敏感性的影响而成为感兴趣的肝因子。胎儿-A 是一种由肝脏分泌的糖蛋白，与肝脂肪变性、NAFLD 严重程度和胰岛素抵抗呈正相关。这种肝因子破坏酪氨酸激酶受体活性，导致胰岛素信号传导受损。
另一方面，FGF-21已被证明可以改善胰岛素敏感性和血糖控制，因为基础葡萄糖处置增加和Akt磷酸化增加（肝胰岛素和FGF-21信号传导的关键步骤）。考虑到这些影响，FGF-21类似物最近成为治疗高血糖的潜在治疗药物。
最后，硒蛋白P是一种肝因子，可破坏胰腺β细胞中的葡萄糖感应，抑制胰岛素的分泌。在动物研究中，抑制硒蛋白P表达被证明可以改善胰岛素敏感性并增加葡萄糖耐量。
在这项研究中，干预3个月后，任何组的肝因子都没有变化。这些发现有些令人惊讶，因为联合组在肝脂肪变性、胰岛素抵抗和体重方面都有有利的减少。尽管如此，体重减轻和肝脏脂肪减少的程度可能不足以看到这些肝因子的变化。事实上，最近的证据表明，可能需要至少减轻7%-10%的体重。
然而，观察到胎儿-A和HbA1c与胎儿-A和空腹血糖水平呈正相关。这些结果与以前的报告一致。例如，在 3，790 名男性样本中，HbA1c 大于 7% 的男性的胎儿 A 高于 309 ng/mL），而 HbA1c 低于 6.5% （290 ng/mL） 的男性。其他试验的结果表明，胎儿-A与新发2型糖尿病成人患者的空腹血糖呈正相关，以及患有NAFLD的人。
研究人员的研究和其他研究的结果进一步强调了胎儿A水平升高与患2型糖尿病和NAFLD的风险之间的关系。未来有必要开展研究生活方式干预如何影响肝因子的把握度高的随机对照试验（RCTs）。
对ADF饮食和运动干预的依从性非常好。组合组的快速日能量摄入量平均为673千卡/天（2，815千焦），比规定多73千卡（305千焦）。同样，ADF组的快速日间能量摄入量平均为581千卡/天（2，430千焦耳/天），比规定的少19千卡（79千焦）。研究人员的研究结果与之前报道的短期依从性ADF相辅相成。此外，组合组（95%）和ADF组（85%）中有很高比例的受试者表示，他们希望在研究结束后继续禁食方案。这预示着ADF在NAFLD患者中的长期可行性，但需要>6个月的RCT来证实这些假设。至于运动依从性，参加监督课程的出席率一直很高，参与者平均参加5次课程中的4次，超过3个月。综上所述，这些发现表明，NAFLD患者可能不会发现很难遵循将ADF与运动相结合的生活方式干预（长达3个月）。然而，以前的试验表明，坚持两种间歇性禁食和有氧运动6个月后减弱。因此，重要的是要检查这一人群的高依从性是否可以持续更长时间。联合组（0%）和ADF组（5%）的辍学率最低，但运动组的辍学率中等高（25%）。这种辍学率可能诱发了选择偏倚。
在仔细检查运动脱落后，这些个体往往更重（BMI 41 kg / m2） 比样本的其余部分（BMI 36 kg/m2).这种超重可能使这些参与者更难进行锻炼，这可能导致他们退出。运动组的一些参与者也可能想参加间歇性禁食干预。在发现他们没有被随机分配到禁食方案后，他们可能已经失去了参与研究的动力，这可能导致他们退出。然而，由于研究人员的试验没有进行正式的退出调查，运动组中退出率较高的确切原因仍然未知。这突出表明，未来的研究需要在辍学科目中进行全面的毕业面谈，以了解是什么导致他们终止参与。
图4对替代性禁食饮食和锻炼计划的依从性
总之，这项随机对照试验的结果表明，与单独运动和对照组相比，ADF 联合有氧运动是一种有效的生活方式疗法，可以降低 IHTG 含量。然而，需要更多的研究来告知联合干预是否比单独禁食更能降低IHTG含量。与对照组相比，联合疗法还显着降低了体重、脂肪量、腰围、ALT 水平、空腹胰岛素、胰岛素抵抗和胰岛素敏感性显着增加。对ADF和锻炼方案的依从性被证明非常好，93%的随机分配的受试者完成了完整的方案。虽然这些初步发现为使用ADF结合有氧运动来改善NAFLD结局提供了希望，但未来的试验将需要检查这些益处是否可以在更长的时间内持续。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.12.001
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
