Science：内体脂质信号重塑内质网以控制线粒体功能

原文题目：Endosomal lipid signaling reshapes the endoplasmic reticulum to control mitochondrial function

通讯作者：VOLKER HAUCKE

隶属单位：Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie （FMP）

DOI：10.1126/science.abq5209

MTM1介导的内体PI（3）P信号传导通过重塑ER在线粒体代谢重新布线中的作用。

细胞需要对营养线索做出适当的反应。由于营养供应的改变，新陈代谢重新布线的缺陷与从糖尿病到肌肉萎缩等人类疾病有关。饥饿抑制合成代谢途径并促进分解代谢途径，例如自噬和内溶酶体降解大分子。饥饿还促进线粒体中脂肪酸的β氧化以产生三磷酸腺苷（ATP）。在细胞内，包括溶酶体和线粒体在内的细胞器经历形状和动力学的变化。这些过程通常由磷酸肌醇脂质调节。磷酸肌醇还参与细胞器之间膜接触的形成以及细胞和组织对生长和营养信号的反应。保护哺乳动物细胞和组织免受饥饿引起的损伤的适应性变化如何在全细胞范围内协调尚不清楚。

内溶酶体膜动力学和功能由磷酸肌醇信号脂质控制，最显着的是磷脂酰肌醇3-磷酸的合成和周转[PI（3）P]。携带编码脂质磷酸酶MTM1（一种介导内体PI（3）P周转的酶）的基因突变的患者患有X连锁中心核肌病（XLCNM），这是一种严重的神经肌肉疾病，其特征是肌肉萎缩，线粒体紊乱和肌肉内质网（ER）组织缺陷。鉴于PI（3）P是内体的标志，研究人员假设MTM1对早期内体PI（3）P的控制可能有助于协调ER和线粒体动力学的适应性变化，以响应营养供应的变化。

图 1：营养调节的ER重塑由内体MTM1控制。

使用XLCNM患者来源的成肌细胞和工程细胞系，研究人员发现营养匮乏（例如，缺乏氨基酸）通过MTM1的内体募集诱导PI（3）P的水解。同时，观察到管状ER膜通过实时超分辨率光学显微镜转化为ER片。从机制上讲，发现饥饿时早期内体PI（3）P的丢失减少了外周ER小管和早期内体之间的膜接触。这些触点充当物理系绳，可以将拉力从高度运动的外周内体传递到管状 ER。使用邻近标记蛋白质组学和功能细胞生物学实验，研究人员证明ER-内体接触是通过相关ER膜蛋白RRBP1和kinectin 1与内体上的PI（3）P结合介导的。为了研究饥饿诱导的管状ER膜重塑成片状对线粒体形态和功能的作用，研究人员将实时成像与三维聚焦离子束铣削扫描电子显微镜（FIB-SEM）和蛋白质组学分析相结合。研究人员发现MTM1诱导的饥饿诱导的ER重塑降低了线粒体裂变的速率，并促进了超融合线粒体网络的形成。导致ER片扩增的遗传操作即使在喂养的细胞中也导致线粒体网络的形成扩大。相反，在XLCNM患者的饥饿成肌细胞中观察到ER重塑受损和线粒体网络形成减少。线粒体网络的形成似乎对于脂肪酸从脂滴输送到线粒体以及氧化ATP产生以维持营养匮乏细胞的能量供应至关重要。

该研究数据揭示了早期内体脂质信号传导在控制ER形态方面的关键作用，从而揭示了线粒体形式和功能，以协调细胞对营养（例如氨基酸）供应改变的适应性反应。这种机制独立于自噬运作，自噬是一种细胞自我进食过程，通常由长期饥饿诱导。相反，它类似于细胞器传送带，其中管状ER充当膜导管，将营养触发的内体PI（3）P水平变化传递到代谢细胞器，以实现代谢重新布线。早期内体PI（3）P水平和MTM1功能如何受细胞营养状态控制目前尚不清楚。由MTM1功能丧失引起的ER形状，线粒体形态发生和细胞ATP耗竭的缺陷可以解释在XLCNM动物模型和经常出现营养不良的人类患者中观察到的肌纤维营养不良和ER组织缺陷。因此，研究人员假设失调的细胞器重塑可能是由人类MTM1突变引起的XLCNM的基础。

图 2.饥饿诱导的PI（3）P在ER-早期内体接触处被MTM1水解介导ER重塑。

细胞和组织如何在全细胞范围内协调细胞器动力学和代谢的适应性变化尚不清楚。在这里，研究人员揭示了由MTM1介导的早期内体脂质信号传导的关键作用，MTM1是在人类中XLCNM中突变的脂质磷酸酶，在控制肾小管ER中，从而，线粒体形态和代谢功能在对波动的营养条件的急性反应中。这种机制独立于ER-phagy运行，ER-phagy通常是由长期饥饿引起的过程。研究人员证明饥饿诱导的内体MTM1水解PI（3）P减少了外周ER小管和早期内体之间以前未描述的膜接触。这些接触充当物理系绳，可以将拉力从高度运动的外周内体传递到 ER，并且由内体 PI（3）P 与 RRBP1（一种在结直肠癌中过表达的大 ER 膜蛋白及其紧密的旁系激酶连蛋白 1 结合介导。ER-早期内体膜接触是否也能实现体内物质交换，如ER与质膜、反式高尔基体网络或溶酶体之间的接触位点所示仍有待确定。ER小管的缺失，可能与ER非依赖性机制相结合，驱动线粒体网络的形成，并直接或间接地促进FA转移到线粒体以推动β氧化，从而促进线粒体ATP的产生以维持细胞能量稳态。线粒体形态发生、FA动员到线粒体和线粒体ATP产生之间的确切关系仍有待确定。有趣的是，ER片从能量的角度来看（比小管更受青睐，因此，当细胞能量水平低时，营养匮乏的条件下应该占上风。与此一致，最近显示肥胖小鼠的肝ER的特征在于ER片杂乱无章，ER小管占主导地位以及脂质代谢的伴随缺陷。因此，研究人员的研究结果确定了细胞器传送带，其中管状ER充当膜导管，将早期内体PI（3）P水平中营养触发的变化（即谷氨酰胺和其他氨基酸）传递到LD和线粒体等代谢细胞器，以便在营养供应有限的条件下实现代谢重新布线， 可能在癌症中[例如，当RRBP1过度表达时。由MTM1功能丧失引起的ER形状，线粒体形态发生和细胞ATP耗竭的缺陷可以解释在XLCNM的动物模型中观察到的肌纤维营养不良和肌质网组织缺陷和经常出现营养不良的人类患者。此外，可以想象，由于MTM1介导的PI（3）P水解，早期内体和ER小管之间接触形成的减少，除了对ER形状和线粒体功能的影响外，还可能促进β整合素的内体胞吐作用，这种机制在XLCNM中被证明是有缺陷的。早期内体PI（3）P水平和MTM1功能如何精确地受细胞营养状态控制仍然知之甚少。据报道，VPS34是内体上的主要PI（3）P合成酶，受到馈送信号的刺激，即MTM1活性受到抑制的条件。

图 5.在没有内体 MTM1 的情况下，ER 形态发生缺陷会损害饥饿期间线粒体代谢重新布线。

本工作中发现的基于内体信号脂质的途径来控制氧化细胞代谢，可能与其他影响代谢活性细胞器动力学的细胞机制协同作用。例如，已经表明溶酶体的功能和定位取决于运动蛋白以及它们与ER的关联，并且受细胞营养状态的调节，这反过来又影响营养信号传导。晚期内体（即与此处描述的Rab5阳性早期内体不同的细胞器）已被证明在与ER接触的部位发生裂变，这些位点在分子和功能上与本研究中确定的ER-早期内体接触不同。最后，线粒体-溶酶体接触已被证明可以调节线粒体裂变。这些接触是否受到营养调节和对细胞代谢的影响将需要在未来的研究中解决。可以想象，脂质磷酸酶包括肌管蛋白家族的其他成员，其中许多与人类疾病有关，可能在调节这些和其他膜接触中发挥关键的生理作用。

DOI：10.1126/science.abq5209

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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