遵循平衡法则　提高创面修复临床与科研水平

中国医师杂志, 2021,23(12) 肖臻阳, 林志琥, 汪明柱, 等.

创面修复是整个烧伤整形领域迫切关注并渴望寻求突破的根本任务。本期专栏就创面修复平衡法则理论对其进行阐述，期望整个创伤领域逐渐开始重视平衡法则的运用，以平衡法则为指导原则，开展科学研究和临床新技术及材料的研发，旨在提高创面修复的科研及临床水平，在修复领域建立新的里程碑。

物理创伤、烧伤和手术切口等多种情况都会导致皮肤破损，伴发不同程度的组织功能障碍并影响美观[]，一旦创面形成，快速促进创面愈合、避免慢性伤口如溃疡的形成、防止瘢痕发生以及渐进性功能障碍往往是患者、医生及相关科研工作者共同期待的结果[]。创面修复是止血期、炎症期、增殖期和重塑期等步骤在机体上的逐步体现，每一个阶段都相互重叠，动态转换而非分割接替，必须用整体、动态而全局的观念去对待[]，类似于阴阳平衡，即创面修复的平衡关系。创面修复旨在达到促进愈合的同时又能预防瘢痕的过度形成[]，两者相辅相成，不可分割而又期冀达到平衡。要想达到最佳的创面愈合效果，需要协调整合细胞迁移和增殖、细胞外基质沉积、血管生成、胶原合成和重塑等多个复杂生物和分子事件[]。因此，探究伤口如何快速有效修复的同时抑制瘢痕形成的平衡至关重要，如何在创面形成后某一阶段选择治疗措施以及随着修复阶段动态变化来转变治疗方法，才能最大程度地促进愈合，又控制瘢痕。这是创伤修复及整形领域迫切关注并渴望寻求突破的问题[]。

创面修复中，环境的刺激或者机体的变化都可以导致愈合过程的失衡，各个细胞和分子在这个过程中都会发生动态变化[]。平衡的打破往往是愈合不良以及瘢痕形成的重要原因，医者应该尽可能的按照平衡法则对创面在不同时期进行有效干预，在动态中寻找平衡和相对恒定，既有效促进创面愈合，又防止瘢痕的过度形成[]。

创面修复的各个阶段，都需要利用平衡法则指导不同阶段的治疗及对应的科学研究，比如炎症期采用抑制炎症相关分子靶点进行干预从而防止迁延不愈，缩短炎症时间；增殖期开始时及时激活成纤维细胞表达分泌胶原蛋白的相关基因，加快创面生长，创面逐渐接近愈合时，则要尽早地沉默与分裂增殖相关的基因，及时采取干预避免瘢痕形成。研究者可以运用平衡法则根据创面修复中重要的细胞以及相关通路的分子，研发不同的药物靶点。比如炎症早期利用巨噬细胞完成正常的炎症反应来预防感染，防止感染导致的创面迁延不愈；炎症晚期则考虑使用IL-1等阻断剂抑制炎症反应，阻止炎症对创面进行持续刺激，同时也可以采用一些新型方法如调节外泌体或者使用鞘磷脂酶抑制剂等措施来平衡M1和M2亚型之间的作用，使创面及时有效的从炎症期转入增殖期[]，之后要注意监测巨噬细胞并避免其过度活跃，从而达到平衡。《沉默Tcf3对大鼠骨髓间充质干细胞伤口愈合作用的影响》[]和《黄芪甲苷介导间充质干细胞外泌体对高糖诱导损伤的内皮细胞生物学功能和细胞焦亡的影响》[]二文都是从细胞和分子层面对创面愈合进行了探索，前文探究了Tcf3蛋白及骨髓间充质干细胞对创面愈合的作用，沉默Tcf3蛋白表达可能通过调节Wnt信号通路来诱导干细胞增殖从而促进创面愈合。基于平衡法则，研究者可以使用KGF、EGF和FGF等生长因子先诱导骨髓间充质干细胞分化为上皮样细胞，同时需要考虑干细胞的多能性，避免干细胞向错误的方向分化[]。后文在糖尿病创面中利用具有较大潜力的非细胞疗法，希望通过黄芪甲苷促进间充质干细胞分泌外泌体从而逆转内皮细胞生物学功能。平衡法则最关键的一点是把握创面修复在不同时间和空间上的精准作用，相关科研人员可以在炎症期到重塑期的不同阶段，根据每个阶段的特点，选用静脉注射或者局部外用的方式，采取不同剂量的黄芪甲苷或者沉默表达Tcf3的间充质干细胞对创面进行作用，然后对一些重要细胞的状态进行检测，如角质形成细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等细胞的增殖及迁移效率，同时利用免疫组化等方法关注创面中促进愈合的细胞因子如各亚类的TGF-β及VEGF等分子的含量及比值[]，把握处于动态变化中的平衡。前期研究者可适度增加TGF-β1和β2的含量，增殖后期则使用外源性或者刺激内源性TGF-β3的分泌，保证成纤维细胞以及胶原蛋白等在各个阶段发挥正确作用[]，从而贯彻平衡法则的指导。

目前创面修复领域已经出现很多产品和方法，比如负压吸引真皮支架及液体敷料[]。根据平衡法则，我们可以设计出一些更加新颖且有效的产品，比如自体血过滤选择器。在提取患者自体血后机器直接对不同血液成分进行过滤分类，提取不同可以促进愈合的产品比如PRP、各类生长因子混合液等[]，按照患者各自的需求，精准地选用自体血制品，在降低了免疫反应的同时快速促进伤口愈合，在适当的时间更换瘢痕凝胶预防瘢痕形成。同时还可以设计不同种类的平衡敷料，比如融合硅酮-透明质酸于一身的复合双面敷料，在创面早期用透明质酸钠层贴紧伤口有效促进愈合[]，同时又可以及时地渗入硅酮抑制瘢痕，晚期转换为硅酮层贴合皮肤，更大力度抑制瘢痕[]。相关修复材料和产品还有很大的设计空间，可以遵循平衡法则发挥科研及临床领域的奇思妙想，多方面的进行综合考虑，掌握动态变化以及不同时间和空间的变化和衔接，才能很好地帮助患者快速实现愈合，同时早期预防瘢痕形成。《背部大张中厚皮片联合自体刃厚皮回植背部供区治疗儿童先天性上肢巨痣的临床应用》[]中对于巨痣切除后创面采用背部大张中厚皮片移植同时背部供皮区采用头部刃厚皮片移植修复，并同步结合抗瘢痕及肢体功能康复治疗，使得外观与关节功能恢复满意，供皮区皮肤颜色、柔韧度与正常皮肤相当。该研究一定程度上贯彻落实了平衡法则的核心思想，在考虑促进创面愈合的同时尽可能的避免了瘢痕的形成，但在促进一个创面愈合的同时增加了一个新的创面，为患者带来了新的创伤。研发人员可以根据平衡法则研究新的再生材料，在控制价格以及减少患者负担的同时最大程度帮助患者恢复美观和功能，为创面治疗探索新的突破。

平衡法则是未来创伤修复的趋势所向，是整个中西医改善创面微环境的共同思路[]，更是以后创面修复的指导原则及核心所在，其重要性不言而喻。平衡法则可以对创面修复进程中活跃的细胞、分子和治疗方法进行探索，帮助研究人员把握相关热门分子在促进创面愈合和抑制瘢痕形成二者的机制调控和信号通路的平衡，研究创面修复不同时期和空间上促进愈合和预防瘢痕形成的传统产品、特异性靶向产品以及新型再生生物材料技术的开发与应用，从而落实国家精准医疗的纲领，为每一位患者提供接近无瘢创面愈合的机会，为整个医疗领域带来福音。

转自：“医学科研与管理空间”微信公众号

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