微生物组衍生的代谢物可抵消肿瘤诱导的免疫抑制并促进免疫检查点阻断

以下文章来源于生物医学科研之家 ，作者光影

背景

胰腺导管腺癌 (PDAC)预后极差；所有分期的5年生存率为9%。PDAC具有高度免疫抑制的肿瘤微环境 (TME)，伴有致密的纤维变性基质和免疫抑制细胞 (包括肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs)和髓源性抑制细胞)，以及少量的CD8+ T细胞。有趣的是，多项研究强调，与肠道微生物群交叉的肿瘤微生物群可以调节抗肿瘤免疫反应和PDAC病的临床结局。长期PDAC幸存者 (LTSs)表现出独特的肿瘤微生物群特征，从人到小鼠的粪便微生物群移植 (FMT)表明，LTSs的细菌群落具有抗肿瘤作用。然而，肠道微生物群在TME中调节抗肿瘤免疫的机制尚不清楚。

简介

2022年12月6日，来自美国匹兹堡大学的Hassane M. Zarour在Cell Metab (IF: 31.373)杂志上发表名为Microbiome-derived metabolites counteract tumor-induced immunosuppression and boost immune checkpoint blockade的研究[1]。

研究亮点

肿瘤和肠道微生物群可调节抗肿瘤免疫，并调节对免疫检查点阻断的应答，但作用机制尚不明确。Mirji等人最近在《科学免疫学》杂志上发表的一项研究表明，微生物群生成的代谢产物三甲胺N-氧化物 (TMAO)在介导微生物群对抗肿瘤免疫的影响中发挥关键作用。

主要结果

越来越多的证据表明，微生物群产生的代谢产物可对宿主生理和抗肿瘤免疫产生深远影响。Mirji等人的研究表明，三甲胺N-氧化物 (TMAO)在介导PDAC中肠道微生物组的抗肿瘤作用中发挥关键作用。膳食中的胆碱是TMAO的主要来源。它被肠道细菌胆碱TMA裂合酶转化为三甲胺 (TMA)，该酶由酶对CutC (催化蛋白)和CutD (激活伴侣)组成。TMA进入门静脉循环，并在肝脏中氧化为TMAO，而TMAO的产生依赖于肠道细菌产生TMA。在接受抗生素甲硝唑治疗的PDAC原位小鼠模型中，研究者观察到肿瘤负荷高于未接受治疗的小鼠。同时，对这些小鼠血清的非靶向代谢组学筛选显示TMAO是血清代谢物降低最多的 (平均超过73倍)。然后，他们测试了肿瘤植入后腹腔注射TMAO或TMA的效果。他们观察到肿瘤内TMAO水平在2小时内增加，肿瘤生长减慢，甲硝唑的作用被逆转，同时肿瘤浸润免疫细胞 (包括TAMs、树突状细胞和CD8+ T细胞)的活化增加。TMAO的抗肿瘤和免疫影响独立于直接抗肿瘤反应。有趣的是，在标准饲料中添加1%胆碱可提高TMAO和TMA水平，并诱导抗肿瘤活性。由于TMAO的生成依赖于微生物酶簇CutC/D，因此研究者使用其抑制剂氟甲基胆碱 (FMC)降低了循环TMAO水平，从而导致PDAC生长增加。这些结果表明，TMAO诱导的TAMs和其他肿瘤浸润免疫细胞的免疫刺激表型至少部分归因于肠道细菌酶CutC/D的活性。因此，TAM或T细胞耗竭会消除TMAO的抗肿瘤活性，支持这两种细胞亚群都是TMAO介导的抗肿瘤作用所必需的。

与之前的报告一致，使用转录组学方法，研究者发现TMAO是炎症效应的显著诱导剂，并在TME和全身性中促进了髓系细胞和T细胞的活化。TMAO增加了髓系细胞的炎症驱动因子，包括NF-kB、I型IFN、STING、STAT1和Notch。TMAO拮抗AHR、MYC、EGFR、TGFB1、VEGF、HIF1A和STAT3等免疫抑制分子的上调，有助于建立高抑制性TME。静脉注射TMAO诱导的巨噬细胞产生了与TMAO相似的抗肿瘤作用。最后，他们表明，在PDAC小鼠模型中，与TMAO或ICB单独治疗相比，TMAO联合免疫检查点阻断 (ICB) (抗PD-1和/或抗Tim-3抗体)显著降低了肿瘤负荷并改善了生存期。

为了评估他们的研究结果在癌症患者中的相关性，研究者使用了Davar等人的数据，他们报告了在晚期黑色素瘤患者中使用抗PD-1抗体和FMT进行的第一项临床试验的结果。他们发现，与无应答者相比，在FMT后对抗PD-1治疗有应答的患者中，TMA生成菌和CutC表达水平增加。McCulloch等人的研究发现，在接受抗PD-1抗体治疗的黑色素瘤患者中，肠道微生物群特征可反映临床应答情况。对McCulloch等人的数据进行的分析同样表明，与无应答者相比，有应答者的CutC表达显著增加。

图1. 微生物代谢物TMAO促进长期PDAC幸存者的抗肿瘤免疫，并促进免疫检查点阻断

结论及展望

总之，Mirji等人的研究表明，肠道微生物群衍生的代谢物TMAO在PDAC中诱导了抗肿瘤免疫应答，同时诱导了肿瘤浸润免疫细胞 (包括TAMs和T细胞)的免疫刺激表型 (图1)。研究还表明，TMAO使PDAC对ICB有应答。本文中的新发现有几个重要原因。它们强调了微生物组衍生的代谢物通过产生小分子在塑造宿主生理和抗肿瘤免疫方面的关键作用。他们还强调了特定饮食补充剂诱导产生特定微生物组衍生的代谢物 (这些代谢物可能由许多不同的细菌种类或家族共享)的效力，并调节癌症患者对ICB的应答。之前观察到三阴性乳腺癌 (TNBC)患者的循环TMAO与免疫治疗疗效改善相关，本研究进一步证实了这一观察结果在之前发表的研究中，TMAO激活了内质网应激激酶PERK，从而诱导gasdermin E介导的肿瘤细胞焦亡，并增强了小鼠TNBC中CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫。然而，TMAO调控髓系细胞I型IFN通路或肿瘤细胞焦亡以重编程肿瘤浸润免疫细胞以促进抗肿瘤免疫的确切机制仍需进一步研究。最后，正如作者所强调的，长期暴露于TMAO会增加心血管疾病、肾衰竭、糖尿病以及慢性炎性恶性肿瘤的风险。因此，提高癌症患者TMAO水平的治疗干预措施必须精心设计，以促进抗肿瘤免疫，同时最大限度地减少潜在的严重不良事件。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413122005010?via%3Dihub

转自：“医学科研小坑”微信公众号

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