导读
非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 是一种严重的非酒精性脂肪性肝病，目前尚无有效治疗方法。中药制剂片仔癀 (PTH) 可以抑制炎症性疾病。在本研究中，我们评估了PTH对NASH演变的影响及其潜在机制。我们发现 PTH 阻止了由各种饮食模型引起的脂肪性肝炎的发展（比如高脂肪高胆固醇 (HFHC) 饮食、缺乏胆碱的高脂肪饮食 (CD-HFD) 以及缺乏蛋氨酸和胆碱 (MCD) 的饮食）以及对肝损伤、肝甘油三酯和脂质过氧化的显着抑制。此外，NASH 发作后10天的 PTH 治疗显着改善了MCD 饮食诱导的小鼠脂肪变性和肝损伤。通过粪便样本的宏基因组测序，我们发现PTH给药恢复了肠道微生物群，增加了益生菌，比如嗜酸乳杆菌 (L. acidophilus)、植物乳杆菌、乳酸乳球菌和枯草芽孢杆菌。丰富的嗜酸乳杆菌可预防 MCD 饮食诱发的脂肪性肝炎。此外，PTH可恢复脂肪性肝炎小鼠的肠道屏障功能，表现为肠道通透性降低、血清脂多糖 (LPS) 水平降低以及上皮紧密连接蛋白E-钙粘蛋白表达增加。我们通过液相色谱-质谱分析进行的代谢组学分析确定了经PTH 处理的小鼠门静脉中胆汁酸代谢的改变。我们进一步证实，完整的肠道微生物群是 PTH 发挥抗脂肪性肝炎作用所必需的。总之，PTH通过调节肠道微生物群和代谢物来防止脂肪性肝炎的发展。PTH 是 NASH 患者潜在的、有前途的预防和治疗选择。
论文ID
原名：Pien Tze Huang Protects Against Non-Alcoholic Steatohepatitis by Modulating the Gut Microbiota and Metabolites in Mice
译名：片仔癀通过调节小鼠肠道微生物群和代谢物预防非酒精性脂肪性肝炎
期刊：Engineering
IF：12.834
发表时间：2022.12
通讯作者：于君
通讯作者单位：香港中文大学（深圳）
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实验结果
1. PTH 可预防HFHC饮食诱发的脂肪性肝炎
为了探索 PTH 对脂肪性肝炎的影响，C57BL/6 小鼠被喂食 HFHC 饮食 12 周以诱导 NASH 的发展。我们给小鼠施用PTH或PBS对照（图 1（a））。与补充 PBS 对照的 HFHC 饮食喂养小鼠相比，补充 PTH 的HFHC饮食喂养小鼠体重较低（P < 0.01）（图 1（b））。肝切片的组织学检查显示，与未补充 PTH 的 HFHC 饮食喂养小鼠相比，PTH 治疗显着改善肝脏组织学，减少肝脂肪变性 (P < 0.01) 和炎症细胞浸润 (P < 0.05)（图 1(c)）。油红 O 染色证实了补充 PTH 的小鼠体内脂质积累减少（图 1（c））。与组织学发现一致，PTH 降低了小鼠的血液和肝脏脂质，甘油三酯和总胆固醇水平显着降低（血清和肝脏甘油三酯 P < 0.05；血清和肝脏总胆固醇 P < 0.001）证明了这一点（图 1 (d))。肝脏脂质过氧化物 (P < 0.01) 和血清谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)（均 P < 0.05）的测量结果表明，PTH 显着保护小鼠免受 HFHC 饮食引起的肝损伤（图 1（e）和（f））。此外，PTH 显着降低了NASH 中关键促炎介质的血清水平，包括 HFHC 饮食喂养小鼠中的 TNFα (P < 0.01) 和 IL-6 (P < 0.001)（图 1（g））。总的来说，这些结果表明 PTH 可以预防脂肪性肝炎的发展。
图1 PTH 防止HFHC饮食诱发的脂肪性肝炎的发展。(a) 喂食NC或HFHC饮食并辅以PTH或PBS对照的小鼠的实验设计。(b) HFHC饮食增加了体重，而 PTH补充剂减少了HFHC引起的体重增加。(c) 用NC或HFHC饮食喂养或不补充PTH的小鼠肝切片的代表性H&E染色（箭头表示炎症细胞）和油红O染色。我们测定了脂肪变性和炎症的组织学评分。油红O染色区域的量化由 Image J 执行。比例尺代表20 μm。(d) 血清甘油三酯、总胆固醇、肝甘油三酯和肝胆固醇水平；(e) 肝硫代巴比妥酸反应物质（TBARs）；(f) 血清ALT 和 AST 水平；(g) 喂食 NC 或 HFHC 饮食并补充或不补充 PTH 的小鼠的血清 TNFα 和 IL-6 水平。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
2. PTH可预防CD-HFD或MCD饮食诱发的脂肪性肝炎
为了证实 PTH 的预防作用，我们建立了第二个由 CD-HFD 诱导的 NASH 小鼠模型。给小鼠喂食补充有 PTH 或 PBS 对照的 CD-HFD 12 周。用 CD-HFD 喂养 12 周后，小鼠患上了脂肪性肝炎（图 2（a））。与在 HFHC 饮食喂养小鼠中的观察结果一致，与补充 PBS 对照的 CD-HFD 喂养小鼠相比，补充 PTH 的 CD-HFD 喂养小鼠体重、肝脏重量和脂肪组织重量显着降低（所有 P < 0.001) (图 2(b))。PTH 给药还可以减轻脂肪性肝炎的发展，改善肝脏组织学，包括显着减少脂肪变性 (P < 0.01) 和炎症 (P < 0.001)（图 2（c））。血清胆固醇、肝甘油三酯、肝总胆固醇（图 2（d））、肝脏脂质过氧化（图 2（e））、血清 ALT 水平（图 2(f)）和促炎细胞因子 TNFα 和 IL-6（图 2（g））水平降低证实了 PTH 引起的减毒脂肪性肝炎。
图2 PTH 阻止CD-HFD诱发的脂肪性肝炎的发展。(a) 喂食NC或CD-HFD并辅以PTH或PBS对照的小鼠的实验设计。(b) CD-HFD增加了体重、肝脏重量和脂肪重量，这些通过补充PTH得到改善。(c) 来自用NC或CD-HFD喂养或不补充 PTH 的小鼠肝切片的代表性 H&E 染色（箭头表示炎症细胞）。我们测定了脂肪变性和炎症的组织学评分。比例尺代表20 μm。喂食NC或CD-HFD并补充或不补充PTH的小鼠的(d)血清甘油三酯、肝甘油三酯和肝总胆固醇水平；(e) 肝TBARs；(f) 血清丙氨酸转氨酶；(g)血清TNFα和IL-6水平。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
我们建立了第三个NASH小鼠模型来研究 PTH 是否可以通过用MCD饮食喂养 C57BL/6 小鼠 10 天或 4 周（有或没有 PTH）来抑制不同阶段的脂肪性肝炎发展（图 3（a））。 MCD饮食诱导体重显着减轻，而PTH给药进一步降低体重（附录 A 中的图 S1）。PTH 保护小鼠免受MCD饮食诱导的脂肪性肝炎，显着减少肝脂肪变性（MCD 饮食 10 天 P < 0.05；MCD 饮食 4 周 P < 0.01）和炎症（MCD 10 天 P < 0.05 饮食；无论 MCD 饮食喂养的持续时间如何，P < 0.01 持续 4 周（MCD 饮食）（图 3（b））。而与没有 PTH 饮食的组别相比，补充PTH的小鼠在 10 天或 4 周MCD 饮食后肝甘油三酯（均 P < 0.001）和脂质过氧化（MCD 饮食 10 天 P < 0.001；MCD 饮食 4 周 P < 0.01）显着降低（图 3（c））。以 MCD 饮食喂养 10 天或 4 周后，补充 PTH 的小鼠的肝损伤也得到改善，血清 ALT 和 AST 水平降低证明了这一点（所有 P < 0.001）（图 3(d)）。在 4 周 MCD 饮食喂养的小鼠中，增加的血清 TNFα 和 IL-6 水平被 PTH 降低（附录 A 中的图 S2）。与 10 天和 4 周 MCD 饮食喂养小鼠的研究结果一致，对 MCD 饮食喂养小鼠给予 PTH 5 天可显着降低肝甘油三酯 (P < 0.001)、脂质过氧化 (P < 0.001)、血清 ALT ( P < 0.001）和 AST 水平（P < 0.001）（附录 A 中的图 S3）。综上所述，我们从多个 NASH 小鼠模型中获得的结果揭示了 PTH 对饮食诱发的脂肪性肝炎发展的预防作用。
图3 PTH 阻止MCD饮食诱发的脂肪性肝炎的发展。(a) 用对照或 MCD 饮食喂养或不补充PTH的小鼠的实验设计。(b) 10 天和 4 周内，喂食对照或 MCD 饮食并补充或不补充 PTH 的小鼠肝切片的代表性 H&E 染色（箭头表示炎症细胞）。我们测定了脂肪变性和炎症的组织学评分。比例尺代表 20 μm。(c) 用含或不含 PTH 的 MCD 饮食喂养 10 天和 4 周的小鼠的肝脏甘油三酯和肝脏 TBARs。(d) 用 MCD 饮食喂养或不给予 PTH 10 天和 4 周的小鼠的血清 ALT 和 AST。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
3. PTH对已确诊的脂肪性肝炎有治疗作用
在确定了PTH的预防作用后，我们接下来探讨了PTH是否对脂肪性肝炎有治疗作用。用 MCD 饮食喂养 3 周后，小鼠出现脂肪性肝炎；这些 MCD 饮食喂养的小鼠随后接受 PTH 治疗或作为载体对照 10 天（图 4（a））。肝切片的组织学检查显示，与载体对照相比，经过 10 天 PTH 治疗的 MCD 饮食喂养小鼠的脂质积累和炎症细胞浸润显着减少（均 P < 0.001）（图 4（b））。PTH 治疗还显着降低了肝脏总胆固醇 (P < 0.01)、甘油三酯 (P < 0.01)、脂质过氧化 (P < 0.001)（图 4(c)）以及血清 ALT（P < 0.01）和 AST 水平（ P < 0.001)（图 4（d）），表明 PTH 治疗显着减轻了 MCD 饮食诱导的肝损伤。因此，这些结果显示了 PTH 对脂肪性肝炎的治疗潜力。
图4 PTH对脂肪性肝炎有治疗作用。(a) 喂食对照或用PBS或 PTH 处理的 MCD 饮食的小鼠的实验设计；(b) 在NASH建立后10天，来自喂食对照或用 PTH或PBS对照处理的MCD饮食小鼠肝切片的代表性H&E染色（箭头表示炎症细胞）。我们测定了脂肪变性和炎症的组织学评分。比例尺代表 20 μm。(c) 用 PTH 处理的小鼠的肝脏总胆固醇、甘油三酯和 TBAR。(d) 喂食MCD饮食并用PTH或PBS对照处理10天的小鼠的血清ALT和AST。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
4. PTH 可恢复脂肪性肝炎小鼠的肠道菌群
我们通过鸟枪宏基因组测序分析了含有或不含PTH的 HFHC 饮食喂养小鼠和 NC 喂养小鼠的粪便样本中的肠道微生物群。主成分分析 (PCoA) 揭示了三组 HFHC饮食喂养补充PTH的小鼠、HFHC饮食喂养补充dPBS的小鼠和NC喂养补充PBS的小鼠之间不同的微生物群落（图 5(a)）。与对照小鼠相比，HFHC 饮食喂养小鼠的细菌多样性（Chao1 指数）显着降低（P < 0.0001），同时我们发现补充PTH可以恢复 HFHC 饮食喂养小鼠的细菌多样性（P < 0.05）（图 5(b))。三组粪便细菌群落的组成如图5（c）所示。
图5 PTH改善脂肪性肝炎小鼠的肠道菌群失调。(a) 用PTH或PBS对照处理的NC喂养或HFHC饮食喂养小鼠肠道微生物群的无监督PCoA。(b) 用PTH或PBS对照处理的NC喂养或HFHC饮食喂养小鼠的Chao 1多样性。(c)补充有PTH或PBS对照的NC喂养或HFHC饮食喂养的小鼠中差异细菌的丰度。(d) 补充有PTH或PBS对照的NC喂养或HFHC饮食喂养的小鼠肠道微生物群的三元图。OTUs：操作分类单元。(e) 补充了PTH或PBS对照的NC喂养或 HFHC饮食喂养的小鼠肠道微生物群的热图。(f) 用PTH处理3个月的NC喂养小鼠中嗜酸乳杆菌和乳酸乳球菌的丰度。(g) 嗜酸乳杆菌被强饲给对照或MCD饮食喂养的小鼠10天；此处显示了肝组织的代表性 H&E 染色组织学图像。我们计算了脂肪变性和炎症的组织学评分。嗜酸乳杆菌的喂饲降低了MCD饮食喂养小鼠的肝脏体重比和肝脏脂质过氧化。
5.嗜酸乳杆菌可预防脂肪性肝炎
接下来，我们评估了丰富的益生菌嗜酸乳杆菌在PTH预防性NASH中的作用。我们连续10天用嗜酸乳杆菌、大肠杆菌或PBS饲喂了MCD 饮食喂养的小鼠（图 5(g)）。与用大肠杆菌或 PBS 灌胃的小鼠相比，用嗜酸乳杆菌灌胃的小鼠肝脏组织学显着改善，脂肪变性和炎症细胞浸润减少（图 5（g））。因此，嗜酸乳杆菌显着降低了肝脏与体重的比例（图 5（g））。这些结果清楚地表明嗜酸乳杆菌抑制了小鼠脂肪性肝炎的发展。
6. PTH 恢复小鼠肠道屏障功能
微生物失调导致的肠屏障功能障碍是脂肪性肝炎发展的先决条件。为了测试肠道屏障是否有助于PTH的抗脂肪性肝炎作用，我们通过测量血清LPS水平检查了小鼠结肠的细胞旁通透性。与NC或相应的对照饮食喂养小鼠相比，喂食 HFHC 饮食、CD-HFD 和 MCD 饮食的小鼠血清 LPS 浓度升高（所有 P < 0.001）（图 6（a）），证实了多个 NASH 小鼠模型中肠道屏障功能受损。与没有 PTH 的小鼠相比，PTH显着降低了所有饮食诱导的NASH小鼠模型中的血清LPS水平（CD-HFD 喂养小鼠 P < 0.05；HFHC 饮食喂养和 MCD 饮食喂养小鼠 P < 0.001（图 6（a））。根据 FITC-葡聚糖测定，补充 PTH 的 MCD 饮食喂养小鼠中肠道通透性显着降低（P < 0.05）（图 6（b）），这意味着 PTH 给药后肠道屏障功能恢复。在接受 PTH处理的HFHC饮食喂养 (P < 0.01)、MCD 饮食喂养 (P < 0.05) 和CD-HFD喂养的小鼠中，E-钙粘蛋白（一种细胞粘附分子和肠道屏障完整性标志物）的表达显着增加 (P < 0.05)小鼠（图 6(c)）。此外，与PBS对照组相比，MCD 饮食诱导的脂肪性肝炎发作后 10 天的 PTH 处理降低了小鼠的血清LPS水平（P < 0.001）（图 6（d））。总而言之，这些结果表明 PTH 至少部分通过恢复功能性肠道屏障来减轻 NASH 的发展。
图6 PTH恢复肠道屏障功能。(a) HFHC饮食、CD-HFD和MCD饮食诱导的脂肪性肝炎中的血清LPS水平，补充PTH或PBS对照。(b) 补充PTH或PBS对照10天的MCD饮食诱导的脂肪性肝炎小鼠中血清 FITC-葡聚糖。(c)补充PTH或PBS对照HFHC饮食或MCD饮食的小鼠结肠中 E-钙粘蛋白的蛋白质印迹分析。(d) 用PTH或PBS对照处理10天的MCD饮食诱导的脂肪性肝炎小鼠中血清 LPS 水平。EU：内毒素单位。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
7. PTH对小鼠门静脉胆汁酸代谢的影响
肠道微生物失调会损害肠-肝轴，导致代谢物从肠道不受限制地转移到肝脏。其中一些易位代谢物可能是有害的，可能会导致肝损伤并导致 NASH 的发展。为了揭示与PTH治疗相关的代谢组学表型，我们对喂食 NC、HFHC 饮食或含 PTH 的HFHC饮食的小鼠的门静脉血液进行了非靶向代谢组学研究。 PCoA 显示三组小鼠门静脉中的代谢物存在显着差异（图 7（a））。与没有 PTH 的小鼠相比，有19种代谢物在 HFHC 饮食喂养的 PTH 小鼠门静脉中显着富集（图 7（b））。相比之下，补充 PTH 的 HFHC 饮食喂养小鼠的门静脉中有 21 种代谢物被耗尽。为了了解富集代谢物的功能特征，我们进行了通路富集分析，发现胆汁酸生物合成是 PTH 处理小鼠门静脉代谢物中最主要改变的通路之一（图 7（c））。进一步检查门静脉代谢物表明，与那些没有 PTH 的小鼠相比，结合胆汁酸的血清水平，比如牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA；P < 0.001)、牛磺去氧胆酸 (TDCA；P < 0.01)、甘氨胆酸 (GCA；P < 0.01)、牛磺胆酸 (TCA) ；P < 0.001）和鹅去氧胆酸（CDCA；P < 0.05）在补充PTH的 HFHC 饮食喂养的小鼠中显着上调（图 7（d）；附录 A 中的图 S4）。此外，在给予 PTH 的 HFHC 饮食喂养小鼠中，门静脉中脱氧胆酸（DCA）与 CDCA 的比例（这是人类NASH的标志物）显着降低 (P < 0.05)（图 7（e））。
图7 PTH影响HFHC饮食小鼠模型中胆汁酸代谢的组成。(a)在喂食NC、HFHC饮食或HFHC饮食加PTH的小鼠门静脉中进行非靶向代谢组学。PCoA显示三组之间代谢物的显着差异。(b) 补充PTH或PBS对照的HFHC饮食喂养小鼠中差异代谢物的热图。(c)京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 和小分子通路数据库 (SMPDB) 对PTH补充小鼠门静脉代谢物的通路富集分析。(d) 喂食含有PTH或PBS对照补充剂的HFHC饮食的小鼠门静脉中胆汁酸发生改变。(e) 补充PTH或PBS对照的HFHC饮食喂养小鼠门静脉中DCA与CDCA的比率。(f) 补充有PTH或PBS对照的HFHC饮食喂养小鼠的肠道Fxr和Fgf15 mRNA水平，肝脏 Cyp7a1、Cyp7b1 和 Cyp27a1 mRNA 水平。TUDCA：牛磺熊去氧胆酸；TDCA：牛磺脱氧胆酸；GCA：甘胆酸；TCA：牛磺胆酸；isoLCA：异石胆酸；THA：二十碳六烯酸；CDCA：鹅去氧胆酸；GDP-DG：二磷酸胞苷二酰基甘油；7- keto-DCA，7-酮脱氧胆酸；SLCG，磺基胆酰甘氨酸；nutriCA，营养素；CA：胆酸；UDCA：熊去氧胆酸；DCA：脱氧胆酸；TUCA，牛磺熊胆酸；LCA：石胆酸。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
结合胆汁酸通过与肠道中的法尼醇 X 受体 (FXR) 结合来调节激素成纤维细胞生长因子15 (FGF15) 的产生，从而在 NASH 中发挥重要作用，后者分泌到肝脏中以减少胆汁酸合成。鉴于PTH给药后结合胆汁酸的上调，我们选择检查HFHC饮食喂养小鼠肠道中 Fxr 和 Fgf15 的表达。我们的结果表明，补充 PTH 可显着降低肠道 Fxr 和 Fgf15 mRNA 水平（均 P < 0.01）（图 7（f））。相反，与没有 PTH 的小鼠相比，补充 PTH 的小鼠中包括细胞色素 P450（Cyp7a1、Cyp7b1 和 Cyp27a1）在内的胆汁酸生物合成的肝脏 mRNA 表达显着增加（P < 0.01）（图 7（f））。总之，我们的结果表明 PTH 主要上调结合胆汁酸并减少肠道 Fgf15 的分泌，从而至少部分抑制 NASH 的发展。
我们还通过 LC-MS 研究了 PTH 的化学特性。PTH分子式中的主要化合物包括人参皂苷（人参皂苷Rg1、Rg2、Rg5、Rf、Rb1、Rb3、F2）和胆汁酸（CA、CDCA、猪去氧胆酸、龙胆酸、石胆酸）。附录 A 的图 S5 中提供了主要化合物的相关 MS/MS 谱图。
8.完整的肠道微生物群对于 PTH 改善脂肪性肝炎至关重要
为了评估肠道微生物群在PTH诱导的NASH预防中的作用，我们使用抗生素混合物来消耗补充或不补充 PTH的HFHC饮食喂养或MCD饮食喂养小鼠的肠道微生物群（附录A中的图S6和S7）。我们发现 PTH 给药并没有改善微生物群耗尽的 HFHC 饮食喂养小鼠的脂肪性肝炎发展，因为这些小鼠的脂肪变性、炎症和肝脏脂质过氧化水平与微生物群耗尽的没有PTH的HFHC饮食喂养小鼠相似（图 S6)。PTH也一直未能抑制微生物群耗尽的 MCD 饮食喂养小鼠的脂肪性肝炎发展，因为这些小鼠与未接受 PTH 治疗的小鼠具有相似的血清 ALT、AST、肝甘油三酯和脂质过氧化水平（图 S7）。PTH 富集的益生菌被抗生素给药消除（附录 A 中的图 S8）。这些发现清楚地表明，肠道微生物群对于 PTH 发挥其抗脂肪性肝炎作用以对抗 NASH 发展至关重要。
讨论
PTH以其抗炎作用而闻名，但其对NASH的疗效尚未得到研究。在这项研究中，我们的结果表明，PTH 在多种小鼠模型中显着阻止了饮食诱导的脂肪性肝炎的发展。此外，PTH逆转了已建立的 NASH，表明了其在 NASH 中的治疗作用。PTH 补充剂可改善肝脏组织学，降低肝脏甘油三酯、胆固醇和脂质过氧化物，并降低血清ALT和AST水平，从而有助于小鼠脂肪性肝炎的预防和消退。PTH 被广泛用于治疗肝病已有600年的历史。临床前研究表明，PTH 可减轻四氯化碳引起的肝损伤、炎症和纤维化，并抑制肝癌细胞系的增殖。因此，我们的研究扩展了 PTH 可以作为 NASH 的新型预防和治疗药物的概念，NASH 是一种高度流行和进行性疾病，但其临床需求仍未得到满足。
肠道微生物群与肝脏疾病的关联已越来越为人所知。研究者在人类 NASH和小鼠 NASH模型中都报道了具有较低微生物多样性的肠道微生物组失调。然而，人类 NASH 患者显示拟杆菌和变形菌的丰度增加，而肠杆菌在小鼠 NASH 模型中丰富。尽管人类和小鼠 NASH 之间改变的细菌不同，但研究者发现通过益生菌（乳酸杆菌和双歧杆菌）或粪便微生物组移植调节肠道微生物组可以改善人类和小鼠的 NASH。我们的宏基因组分析揭示了 PTH 处理后益生菌乳杆菌、Alistipes和芽孢杆菌的富集。嗜酸乳杆菌和植物乳杆菌——两种已被广泛商业化的乳杆菌——被发现在 NASH 改善的 PTH 处理小鼠中富集。在我们机构进行的一项初步临床研究表明，含有嗜酸乳杆菌和植物乳杆菌的益生菌配方可减少 NASH 患者的肝脏脂肪并改善肝损伤。我们证实，丰富的嗜酸乳杆菌可以预防 MCD 饮食喂养小鼠的脂肪性肝炎。乳酸乳球菌也是一种抑制肝炎脂肪变性和炎症的有益微生物，也被发现在施用 PTH 的小鼠中比较丰富。益生菌枯草芽孢杆菌可改善肝脏炎症，改善肠道屏障功能，并调节 NAFLD 小鼠的肠道微生物群。我们之前曾报道过，大量摄入膳食胆固醇会导致小鼠微生物失调，而失调的微生物群会导致 NASH 及其相关肝细胞癌的发病机制。有几种中药已被证明可以通过调节肠道微生物群有效改善人类 NAFLD。总的来说，我们的研究表明 PTH 通过减轻生态失调和丰富益生菌来抑制 NASH。
肠道菌群失调以多种不同方式促进肝脏病变，特别是破坏肠道屏障，使肠道通透性显着增加。一般来说，失调的微生物群会损害肠道屏障，从而允许更多的致病菌及其衍生的有毒代谢物通过门静脉循环转移到肝脏。我们的研究结果说明了饮食诱导的脂肪性肝炎小鼠肠道屏障功能障碍的发生。值得注意的是，PTH 治疗极大地恢复了受损的肠道屏障，具体表现为肠道通透性增加、血清内毒素 LPS 水平降低以及紧密连接蛋白 E-钙粘蛋白的表达增加。PTH恢复的肠道屏障可以防止病原菌和有毒代谢物转移到肝脏，从而保护小鼠免受肝损伤。事实上，改善肠道屏障的药物可以预防和治疗NASH。我们的结果表明，PTH 可以作为一种药物来防止肠屏障破坏并抑制 NASH 的发展。
肠道微生物产生的代谢物在脂肪性肝炎的发展中很重要，因为有毒代谢物可通过肠-肝轴引起肝损伤。在这项研究中，我们的代谢组学分析揭示了 PTH 处理小鼠中结合胆汁酸的富集，包括 TUDCA、TCA、TDCA 和 GCA。胆汁酸是调节脂质代谢的重要代谢物。TUDCA 通过调节肠道微生物群和改善肠道屏障功能来减轻饮食引起的肝脂肪变性、炎症、肥胖和胰岛素抵抗。TUDCA 还抑制肠道 FXR–FGF15 信号，后者介导肝细胞中细胞色素 P450 家族酶的激活和胆汁酸的代谢。在我们的实验中，肠道 Fxr–Fgf15 被抑制，而胆汁酸合成的肝脏基因（包括 Cyp7a1、Cyp7b1 和 Cyp27a1）被上调。因此，我们的结果表明 PTH 抑制肠道 FXR 信号通路，促进肝脏胆汁酸合成，从而抑制 NASH。
结论
这项研究首次表明，PTH可能是一种有效的预防和治疗脂肪性肝炎的药物。从机制上讲，PTH调节肠道微生物群并恢复肠道屏障和改变的肠道代谢物的功能，从而通过肠-肝轴减轻NASH的发展和进展。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095809922007718
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