近日，陆军军医大学大坪医院蒋建新院士/曾灵副研究员团队和浙江大学医学院附属第一医院方向明教授团队在卓越系列SCI期刊 Military Medical Research 在线发表题为“Sepsis-induced immunosuppression: mechanisms, diagnosis and current treatment options”的综述论文，系统论述了脓毒症介导免疫抑制的发病机制，诊断策略及临床治疗最新进展。
脓毒症是一种机体对感染免疫应答失调而导致的威胁生命的多器官功能障碍综合征，是ICU常见并发症之一，极大地增加了医疗成本和社会经济负担。据统计，2017年脓毒症发病总人数4890万人，病死率高达22.5%，约占全球总死亡数的1/5。目前临床上针对脓毒症的治疗主要是以广谱抗生素联合液体复苏和器官功能支持的对症治疗为主，这些治疗手段虽然已经极大程度上提高了患者的院内生存率，但患者出院后常因继发感染而反复入院，且出院以后一年的死亡率高达44.3%。其原因在于，脓毒症早期炎症性损伤和继发性损害导致了患者的持续性免疫抑制状态，使患者易受条件性致病菌等导致的二次感染。因此，系统性阐明脓毒症免疫抑制的发病机制，对改善脓毒症患者远期预后、提升患者院外生存质量具有重要意义。本综述系统阐述了脓毒症免疫抑制的发病机制、免疫调节、生物标志物研究进展以及当前前沿的治疗策略，为未来脓毒症休克患者的临床治疗提供借鉴。
机体免疫稳态依赖于抗炎反应和促炎反应的动态平衡。在感染早期，若入侵病原体被及时清除，免疫稳态得以维持。宿主识别病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）共同启动免疫应答。炎症细胞在早期阶段会释放促炎细胞因子，引发炎症并介导病原体清除。与此同时，体内调节性细胞也会同时分泌抗炎细胞因子，避免过度炎症对机体重要脏器造成损害。而在脓毒症发生时，免疫稳态失调，具体表现为炎症细胞释放的促炎细胞因子表达上调、补体和凝血系统被激活和过度亢进的炎症反应，引发细胞因子风暴和多器官功能障碍综合征（MODS）。随后，抗炎细胞因子和共抑制分子的表达上调、HLA-DR表达下调、免疫细胞死亡和调节性细胞增加等因素共同介导免疫抑制，导致患者易发生二次感染，是脓毒症患者远期预后不良的主要原因。
图1 脓毒症免疫稳态失衡示意图
免疫治疗与抗炎治疗相结合可显著改善严重脓毒症患者预后。IFN-γ、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和白介素7（IL-7）是免疫刺激性细胞因子，已被证明能在脓毒症中激活参与早期反应的免疫细胞。IFN-γ和GM-CSF能激活固有免疫细胞：增强吞噬功能，释放促炎细胞因子，表达mHLA-DR。IL-7可通过促进细胞增殖和抑制细胞凋亡来增加淋巴细胞数量。免疫球蛋白是一种天然蛋白质，能中和体内的内毒素，促进单核细胞和巨噬细胞的吞噬能力。免疫球蛋白治疗有助于改善多重耐药菌感染脓毒症患者的预后。胸腺素α1（Tα1）可以激活树突状细胞和NK细胞等固有免疫细胞，巨噬细胞刺激T细胞增殖，增强Th1细胞的抗菌作用。MSCs可以促进巨噬细胞向M2表型极化，促进调节性T细胞的成熟，从而介导细菌清除，限制炎症扩散，减轻器官损伤，最终降低脓毒症死亡率。针对TIM-3、PD-1、BTLA等共抑制分子的抗体和拮抗剂可以恢复固有免疫细胞和适应性免疫细胞的功能，从而逆转免疫耗竭状态。
图4 脓毒症的免疫治疗策略
目前，针对脓毒症免疫抑制的临床研究发现了部分抗炎和靶向负性共刺激分子的生物制剂的潜在治疗价值，然而脓毒症的诊断和治疗仍任重道远。临床上的脓毒症具有异质性，因此治疗的关键点在于针对患者不同发病机制以及不同发病阶段的精准识别和个性化靶向治疗。以能够反应宿主免疫反应动态和病理进程的生物标志物指导，为脓毒症患者实施精准治疗将是未来几年的重大挑战。
陆军军医大学大坪医院蒋建新院士、曾灵副研究员和浙江大学医学院附属第一医院方向明教授为本文共同通讯作者，蒋建新院士团队刘迪助理研究员和黄思远硕士为本文共同第一作者。
文献引用格式：
Liu, D., Huang, SY., Sun, JH. et al. Sepsis-induced immunosuppression: mechanisms, diagnosis and current treatment options. Military Med Res 9, 56 (2022).
https://doi.org/10.1186/s40779-022-00422-y
蒋建新院士简介
蒋建新，中国工程院院士、国家重点实验室主任、国家973计划首席科学家、国家杰青。中华创伤学会和军队战创伤专业委员会前主任委员。现任亚洲创伤学会秘书长、国务院学位委员会成员等学术职务。
从事军事医学研究30余年。在感染并发症研究领域方面，提出创伤感染病原学新理论，揭示内源性感染是危重伤并发感染的重要途径以及病原菌免疫逃逸感染机制，提出创伤脓毒症易感“创伤增敏”、分子遗传学等新机制；建立创伤感染诊治新的技术体系，实现创伤感染的预警识别与精准防治，使我国危重伤脓毒症防治水平达到国际先进水平。
方向明教授简介
方向明，国家杰出青年基金、教育部chang江特聘教授，国家科技创新领军人才。现任浙江大学医药学部副主任，浙江大学医学院附属第一医院总部麻醉科主任，浙江省医师协会女医师分会会长，浙江省医师协会麻醉医师分会会长，浙江省医学会麻醉学分会候任主委，中国医师协会麻醉学医师分会副会长，中华医学会麻醉学分会常委兼重症医学学组组长。
聚焦急重症患者的围术期救治的临床与基础、脓毒症发病机制与防治，以通讯作者在JCI、PNAS、AJRCCM、ACS nano等领域国际Top期刊发表论著多篇，引用7500余次。获第七届中国女医师协会五洲女子科技奖、以第一和第二完成人身份获国家科技进步二等奖2项。
曾灵副研究员简介
曾灵，入选国家优青、重庆市杰青、重庆市英才、陆军科技英才等，担任重庆市中青年医学卓越团队负责人。
聚焦脓毒症“细胞因子风暴触发及其继发性损害”分子机制及预警生物标志物发现，取得学术成绩：1. 揭示“细胞因子风暴”触发新机制【Sci Transl Med, 2017第一作者；Nat Microbiol, 2020 共同第一；Sci China Life Sci，2022 共同通讯】。2. 阐释“细胞因子风暴”继发性损害的细胞与分子机制【Mol Ther, 2022通讯作者；Cell Host & Microbe, 2020共同第一】。3. 发现脓毒症预警标志物，为脓毒症干预时机“前移”提供了依据【Ann Surg, 2012第一作者；Crit Care, 2015, 2012第一作者】。
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