郑晓峰课题组揭示去泛素化酶OTUD6A通过增加TopBP1稳定性调控 肿瘤细胞耐药和乳腺癌发展的机制

针对多种内外因素刺激诱导产生的DNA损伤，正确而及时的修复对于维持细胞基因组的稳定性至关重要，损伤的累积会引起基因突变甚至会诱发肿瘤的发生。泛素化/去泛素化和磷酸化等蛋白质翻译后修饰在DNA损伤应答中通过调控关键损伤修复蛋白的稳定性和亚细胞定位等发挥着精细的调控作用。TopBP1在调控细胞周期检验点控制、复制叉阻滞及DNA损伤修复过程中发挥重要作用。TopBP1在乳腺癌等多种肿瘤细胞中高表达，其与肿瘤患者差的预后相关，其功能受到包括磷酸化修饰、甲基化修饰、乙酰化修饰等翻译后修饰的调控，但调控TopBP1蛋白水平的去泛素化酶及其作用机制还有待于研究。

Cell Death and Differentiation期刊在线发表了北京大学生科院及蛋白质与植物基因研究国家重点实验室郑晓峰研究组的题为“Deubiquitinase OTUD6A promotes breast cancer progression by increasing TopBP1 stability and rendering tumor cells resistant to DNA-damaging therapy”的研究文章。该研究发现OTUD6A通过调控TopBP1蛋白的泛素化修饰和稳定性来参与DNA损伤修复，维持细胞基因组稳定性，抑制肿瘤细胞对放化疗药物的敏感性并促进乳腺癌的发展。揭示了去泛素化酶OTUD6A参与DNA损伤应答及调控肿瘤细胞耐药的分子机制。

该研究发现去泛素化酶OTUD6A在乳腺癌病人组织中高表达，它参与DNA损伤应答并在维持基因组稳定性中具有重要调控作用。在应答DNA损伤时，磷酸酶PP2A通过去除OTUD6A 第70、71和74位点上丝氨酸的磷酸化修饰促进OTUD6A进入细胞核并被招募到染色质上。OTUD6A通过抑制TopBP1与其泛素E3连接酶UBR5的相互作用来抑制TopBP1的K48连接的多聚泛素化修饰来增强TopBP1的稳定性，进而促进CHK1磷酸化激活，以依赖TopBP1的方式促进乳腺癌细胞的增殖和迁移。进一步研究发现，OTUD6A 的敲低使细胞阻滞在S期，导致CHK1激活受阻并使基因组不稳定性提高，使得肿瘤细胞对化疗药物更加敏感。裸鼠成瘤实验也表明 OTUD6A的敲低通过负调控TopBP1蛋白水平抑制乳腺癌肿瘤的生长。与野生型对照小鼠相比，otud6 -/-小鼠对IR 照射明显更加敏感，otud6-/-MEF细胞也表现出基因组不稳定性。

OTUD6A调控DNA损伤修复模式图

人们多年来致力于梳理乳腺癌进展的复杂谜题，了解其对治疗产生抵抗力并持续生长的过程；前期研究表明，约1/4的复发性雌激素受体阳性（ER +）乳腺癌会发生ER丢失，这与乳腺癌内分泌治疗抵抗有关，使得乳腺癌产生耐药性而不受控制的生长。贝勒医学院的一个研究小组调查了乳腺癌中ER丢失的机制。近日，PNAS上发表的一项研究揭示了复发性乳腺癌对内分泌治疗产生耐药性的机制。

此项研究揭示了乳腺癌ER丢失的机理，有助于恢复这些癌症中 ER 受体的表达，使它们再次对治疗变得敏感，给患者更好的恢复机会。研究人员开发了一种新型人类乳腺癌细胞的球体模型用以替代耗时且昂贵的动物模型。在乳腺癌球体模型中的研究发现：过表达14-3-3τ后，癌细胞内ERα36表达水平升高，随后发生 ER 丢失；此过程同样需要AKT 和 GATA3等分子的参与；

另外，肿瘤微环境（包括成纤维细胞和免疫细胞，它们是肿瘤团块的一部分）产生的细胞因子与癌细胞相互作用，参与ER + 到 ER-的进展过程；在患者个体中，乳腺癌从ER + 进展到 ER-需要数年的时间，在动物模型中需要几个月的时间，但在该球体模型中这一过程仅需1到2周。

这项研究表明14-3-3τ、ERα36、AKT和 GATA3 是参与将ER + 乳腺癌细胞转变为 ER-细胞的关键因素；并且该研究确定了这些内质网蛋白和细胞因子在功能上的相互作用，同时绘制了导致内质网丢失的路线图。

这项研究所开发的球体乳腺癌模型模拟了从ER + 到 ER-的进展，并为未来的研究提供了一个非常有用的实验工具，不仅可以研究参与乳腺癌进展的细胞变化，而且可以测试抑制内质网蛋白丢失的药物；

虽然蛋白14-3-3τ只在约60%的乳腺癌中过表达，且并非所有14-3-3τ高的患者都会失去ER，但对于那些有这些特征的患者，我们的发现将有助于帮助他们抵抗肿瘤耐药性，恢复到治疗敏感的状态。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41418-022-01036-6

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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