Nature:揭示肿瘤中性粒细胞的铁死亡抑制免疫功能

作为地球上最丰富的元素之一，铁是血红蛋白和许多维持生命的不同酶中的主要功能元素。人体内适量的铁离子对健康有益。值得注意的是，铁离子在细胞中的积累可能导致细胞死亡，这是一种由铁依赖性的活性氧（ROS）生成诱导的程序性细胞死亡，这种细胞死亡方式在2012年被定义为铁死亡（Ferroptosis）。

铁死亡（Ferroptosis ）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶GPX4的降低。

为了开发新的癌症疗法，癌细胞的铁死亡治疗引起了越来越多的关注，并逐渐发展成为化学动力学治疗（CDT）的主要模式。因此，各种铁基纳米材料已被开发用于癌症的治疗和诊断，这不仅是因为铁死亡作用、较好的生物相容性和低成本优势，还因为铁基纳米材料优异的物理化学性质，如超顺磁性性能。磁性的铁基纳米治疗剂的另一个优点是通过磁共振成像（MRI）同时实现对肿瘤的精确诊断。

近日，美国宾夕法尼亚大学的Dmitry I. Gabrilovich研究团队在Nature杂志上发表文章“Ferroptosis of tumour neutrophils causes immune suppression in cancer”。该项研究发现具有免疫抑制作用的PMN-MDSCs发生铁死亡并促进肿瘤生长：在肿瘤微环境中PMN-MDSCs通过自发铁死亡反而可以促进含氧脂质的释放抑制T细胞的活性，具有更强的免疫抑制作用。在免疫功能正常的小鼠中，通过基因和药物抑制铁死亡的发生可消除对PMN-MDSCs的抑制活性，PMN-MDSCs可以减缓肿瘤发展进程并与免疫检查点阻断治疗协同抑制肿瘤生长。

研究者首先在肿瘤PMN-MDSCs中观察到AA-PEox（铁死亡标志物）积累，但在从脾脏和骨髓分离的PMN-MDSCs中未发现此现象。并且加入铁死亡诱导剂RSL3后，肿瘤模型中PMN-MDSCs的活性也明显低于骨髓和脾脏中的。为了进一步阐明铁死亡对PMN-MDSCs死亡的作用，研究者在小鼠的脾脏和肿瘤中分离PMN-MDSCs中加入铁死亡抑制剂，发现对脾脏中PMN-MDSCs没有影响，但提高了肿瘤中PMN-MDSCs的存活率。以上结果说明与骨髓和脾脏的PMN-MDSCs不同，肿瘤中的PMN-MDSCs对铁死亡更加敏感。

随后研究者用RSL3预处理PMNs 2小时，使其处于铁死亡初始阶段，发现其可以抑制CD8+ T细胞增殖，获得强大的免疫抑制活性。并发现被RSL3处理的PMNs上清也具有免疫抑制活性，而在Alox12/15（花生四烯酸盐12/15脂氧合酶）缺失的PMNs中，这种作用被消除了。

综上所述，铁死亡介导了PMNs向PMN-MDSCs的转化。肿瘤PMN-MDSCs中缺氧介导的GPX4下调，促进铁死亡标志物氧化的磷脂酰乙醇胺（PEox）的积累，从而驱动铁死亡。铁死亡的PMN-MDSCs还产生大量前列腺素E2（PGE2），部分抑制PGE2可缓解PMN-MDSCs介导的铁死亡免疫抑制。

另外，研究者还确定了脂肪酸转运蛋白FATP2通过转运花生四烯酸（AA）作为肿瘤PMN-MDSCs铁死亡的调控因子。为了确定药物抑制铁死亡对肿瘤生长的影响，研究者在小鼠肿瘤模型中给予铁死亡抑制剂liprostatin -1，发现PMN-MDSCs和T细胞的数量均增加并可以显著抑制肿瘤生长。而且，liprostatin -1还能增强免疫检查点抑制剂PD-1抗体的抗肿瘤作用。通过分析癌症基因组图谱(TCGA)数据库，研究者发现铁死亡基因表达较低的患者组生存率较高。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36385526/

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！