摘要：
背景：危重成人患者的有创机械通气包括调整吸入氧的浓度以维持动脉血氧饱和度。在该患者群体中优化临床结果的氧饱和度目标仍然未知。
方法：在一个学术中心的急诊科和医疗重症监护病房进行的一项实用的、集群-随机的、集群-交叉试验中，我们将接受机械通气的成年人分配到较低的氧饱和度目标(通过脉搏血氧饱和度测量(Spo2) (90%;目标范围，88 - 92%)，中间目标(94%;目标范围，92 - 96%)，或更高的目标(98%;目标范围，96到100%)。主要结果是存活天数和28天内无机械通气频率(无呼吸机天数)。次要结局是第28天死亡，伴随出院时的数据被删除。
结果：总共有2541例患者纳入初步分析。在低目标组无呼吸机天数的中位数为20(四分位数范围，0 - 25)，在中目标组为21(四分位数范围，0 ~ 25)，在高目标组为21(四分位数范围，0 ~ 26)(P = 0.81)。在低目标组的808例患者中，281例(34.8%)发生住院死亡，在中目标组的859例患者中，292例(34.0%)发生住院死亡，在高目标组的874例患者中，290例(33.2%)发生住院死亡。三组心脏骤停、心律失常、心肌梗死、中风和气胸的发生率相似。
结论：在接受有创机械通气的危重患者中，使用低、中、高Spo2指标组的无呼吸机天数没有差异。(由国家心肺和血液研究所等资助;PILOT ClinicalTrials.gov的编号是NCT03537937。)
引言：在美国，每年有200万到300万危重患者接受有创机械通气。接受机械通气的危重患者的住院死亡率约为35%。危重症成人的机械通气通常包括调节吸入氧(Fio2)的分数，以维持动脉血氧饱和度(通过脉搏血氧饱和度(Spo2)或血气分析(Sao2)评估)或动脉氧张力(即动脉氧分压[Pao2])。优化危重症成人临床结果的氧合目标仍然未知。在临床护理中使用的范围较高的Spo2目标（96至100%）提供了抗低氧血症的安全范围，但过量Fio2、高氧和组织高氧的暴露，导致氧化损伤、炎症及肺泡毛细血管通透性增加。在临床护理中使用的范围较低（88至92%）的Spo2目标可将这些风险降至最低，但可能增加低氧血症和组织缺氧的风险。中等的Spo2目标（92%至96%）或许可以避免高氧和缺氧的风险，或者相反，可以使患者间歇性地暴露于这两组风险之中。
在危重症成年人中检查氧合目标的随机试验结果有所不同，包括目标之间的结果没有差异，较低目标的结果更好或较高目标的结果更佳。观察性研究报告了氧合与临床结果之间的U形关联，与较高或较低Spo2值相比，Spo2中间值约在94至96%之间与更好的结果相关。然而，将中间目标与较高或较低目标进行比较的试验较为缺乏。目前临床实践的变化以及不同国际指南中推荐的目标的差异需要进一步的临床试验来进一步确定Spo2目标对患者结局的影响。为了确定接受机械通气的危重患者中较低、中等和较高三个Spo2目标对临床结果的影响，我们进行了最佳氧靶点的语用调查（PILOT）试验。
方法：
实验设计和监督：
我们进行了一项实用的、非盲的、集群随机的、集群交叉试验，以比较危重成人有创机械通气时的使用较低的Spo2目标(90%;目标范围，88 - 92%)，中等Spo2目标(94%;目标范围，92 - 96%)，以及较高的Spo2目标(98%;目标范围，96 ~ 100%)。该试验由研究人员发起，并由范德堡大学医学中心的机构审查委员会在放弃知情同意的情况下批准(见补充附录，本文全文可在NEJM .org上获得)。启动前在ClinicalTrials.gov上注册，并由一个独立的数据和安全监测委员会监督。2018年7月1日开始纳入;由于2019冠状病毒病(Covid-19)大流行，从2020年4月1日暂停到2020年5月31日;2021年8月31日结束(注册36个月)。该方案(可在NEJM.org上找到)和统计分析计划在注册结束前公布。
作者设计了试验，收集数据，并进行了分析。提供资金的机构在试验的设计或实施、数据的收集或结果的分析、解释和展示中没有任何作用。第一作者起草了手稿。所有作者都修改了稿件，保证了数据的准确性和完整性，保证了试验对议定书的忠实性，并批准了将稿件提交出版的决定。
试验地点和患者人群
该试验在纳什维尔范德比尔特大学医学中心的急诊科(ED)和医疗重症监护室(ICU)进行。所有符合条件的位于医疗重症监护病房或位于急诊室，计划入住医疗重症监护病房的成人(≥18岁)，在第一次接受有创机械通气时纳入。怀孕或被监禁的病人被排除在外。
随机化和治疗分配
所有在ED和ICU的符合条件的患者作为单个集群被分配到一个Spo2目标(集群级随机化)。每两个月，ED和ICU在随机生成序列中从使用低、中或高Spo2目标切换到一起(集群级交叉)。在36个月的试验中，单组(ED和ICU)有18个试验期，持续时间为2个月(补充附录中的图S1)。每2个月的试验组分配顺序均由计算机随机化生成，使用三个排列块，以降低由于季节和时间变化的影响。每2个月周期的最后7天被认为是分析洗脱期，在此期间，ED和ICU继续使用指定的Spo2目标，但来自新患者的数据不包括在初步分析中。对于洗脱期结束后在试验地点继续接受机械通气的患者，由治疗临床医生选择Spo2目标。患者和临床医生都知晓分组分配。
干预：
低、中、高指标组的Spo2指标分别为90%(目标范围，88 ~ 92%)、94%(目标范围，92 ~ 96%)和98%(目标范围，96 ~ 100%)。试验方案指示呼吸治疗师在开始机械通气后15分钟内调整Fio2以达到目标Spo2，结束于停止机械通气。转移出参与单位，或2个月研究期结束，以先发生者为准。当患者不在研究单元时，通气方案没有确定Spo2目标(例如，在运输过程中)，当Fio2不是为了达到目标Spo2(例如，在手术过程中给氧)，或在自主呼吸试验中。通过连续脉搏血氧仪评估血氧饱和度，当血氧饱和度值低于或高于目标范围时设置报警。当脉搏血氧仪监测不可用或不准确时，低目标组的氧治疗调整为Pao2目标为60 mm Hg，中目标组70 mm Hg，高目标组110 mm Hg(图S2)。如果在任何时候，临床医生、患者或家庭成员确定除试验指定的氧合目标以外的氧合目标可能最适合患者的治疗，则修改该患者的氧合目标，并记录修改氧合目标的原因。试验方案仅将Fio2调整到指定的Spo2目标。机械通气的其他方面，包括潮气量和呼气末正压的选择、动脉血气测量的频率、镇痛和镇静的使用以及拔管的时间，都是由机构协议和治疗临床医生确定的（见补充方法部分）。
数据收集
试验人员使用标准化病例报告表从电子健康记录中收集了基本特征、试验期间接受的治疗和住院结果的数据。使用先前验证的方法，以每1分钟一次的频率自动从床边监护仪中提取Spo2、Fio2和呼吸机设置的数据。结果数据由不知道分组分配的试验人员使用标准化病例报告表从电子健康记录中获得。
结果测量
主要结果是到第28天的无创机械通气(无呼吸机天数)存活天数，定义为从最后一次接受有创机械通气后到第28天存活且无有创机械通气的天数。结果确定在出院或第28天停止，以先发生者为准。如果患者在28天前死亡、28天后继续接受机械通气或出院时继续接受机械通气，则将患者分配为0天无呼吸机天数。次要结局是在第28天因任何原因死亡，数据在出院时被删除。结果在补充附录中描述。
样本量计算的细节已经之前报道过。使用以前的数据在同一临床背景下进行的试验，在36个月的试验期间，2250名患者入选并纳入初步分析，无呼吸机天数的中位数为22（四分位数范围，0至25），集群内周期相关性为0.01。我们计算出2250名患者的入组将在双侧α水平为0.05时提供92%的效能，以检测三个试验组中任何两个之间2天无呼吸机的绝对差异。在以往的重症监护试验设计中，这种程度的差异被认为具有临床意义。
主要分析人群包括所有入选的患者，但在7天洗脱期之间住院的患者和实验室确诊为Covid-19的患者除外。Covid-19患者未纳入初步分析人群，因为大多数试验发生在Covid-19大流行之前，且Covid-19患者主要在独立的ICU中治疗，该ICU没有参与试验。
在初步分析中，使用具有独立的组分配和时间协变量的比例-优势模型，比较分配到低、中、高目标组的患者的无呼吸机天数。为了说明季节性和长期趋势，我们将从试验开始的时间(以天为单位)作为一个连续变量，取值范围从1(登记的第一天)到1097(登记的最后一天)；考虑到非线性，使用了具有五个节点的受限三次样条。除了评估模型中的总体组效应，我们还通过从模型中提取95%的置信区间来估计每对Spo2目标之间的差异。对于主要结果，使用方差分析方法计算的组内相关性为0.007。在敏感性分析中，我们使用了试验人群的替代定义和替代统计学方法来分析主要结果，包括对洗脱期入院患者和新冠肺炎患者的分析，以及对年龄、性别、种族和民族、ICU入院来源、接受升压药治疗、登记时的急性诊断和非呼吸性连续器官衰竭评估评分评估的疾病严重程度进行调整的分析(表S1)。通过纳入试验组分配和预先指定的基线变量之间的相互作用项，在比例优势模型中评估了影响修正。预先指定的潜在影响修正因素包括年龄、种族和民族、在居住地接受补充氧气、登记前心脏骤停、急性心肌梗死、根据脓毒症-3标准定义的脓毒症和根据柏林标准定义的急性呼吸窘迫综合征(见补充附录)。
数据和安全监测委员会审查了对试验前18个月期间登记的患者数据的单一计划中期分析，其中使用Haybittle-Peto停止边界比较各组的主要结果，以确定P值小于0.001的效能。对于主要结果的最终分析，小于0.05的双侧P值被认为具有统计学意义。次要结果和探索性结果的组间差异通过使用具有点估计和95%置信区间的完全病例分析来报告。置信区间的宽度没有根据多重性进行调整，也不应该用来推断各组间治疗效果的决定性差异。所有分析均使用R软件4.1.0版(R统计计算基础)进行。
结果：
试验人群
在接受有创机械通气并接受筛查的3024例患者中，37例(1.2%)符合排除标准，2987例(98.8%)入选试验(图S3)。在这2987例患者中，446例(14.9%)由于在分析洗脱期被招募或被诊断为新冠肺炎被排除在主要分析之外，2541例(85.1%)被纳入主要分析。在初步分析的2541例患者中，808例(31.8%)被分配到低目标组，859例(33.8%)被分配到中目标组，874例(34.4%)被分配到高目标组。试验组在基线时具有相似的特征(表1和表S2至S7)。
氧合和ICU干预
在2541名患者中，从开始使用有创机械通气到停止使用有创机械通气，总共测量了7818831个Spo2值；每位患者的Spo2测量值的中位数为1517(四分位数范围，562至3806)，Spo2测量值的中位数间隔为1分钟(四分位数范围，1比1)。较低目标组的Spo2和Pao2值低于中等或较高目标组(图S4和S5，以及表S8、S9和S10)。为低、中、高目标组的每个患者计算单一平均Spo2值；在对这些平均值的分析中，中位数分别为94%、95%和97%。所有Spo2测量值为99%或100%的百分比在较低目标组为12.3%，在中等目标组为14.7%，在较高目标组为32.7%；值小于85%的测量值的百分比分别为0.8%、0.6%和0.9%。以spo 2值小于85%、小于80%或小于70%为特征的低氧血症的发生率和持续时间在三组中相似(表S11)。表S12描述了SpO2目标被修改的情况。
总共测量了7641557个Fio2值(图1和图S6)。在对低、中和高目标组中的每个患者的平均Fio2值的分析中，中位数分别为0.31、0.37和0.45(表S9)。较低、中等和较高目标组中Fio2值为0.21(即相当于环境空气)的百分比分别为33.8%、21.9%和4.0%。Fio2值为0.40或更高的百分比分别为32.6%、44.9%和69.1%(表S8)。
表S13至S17提供了有关机械通气模式、潮气量、昏迷、谵妄、镇静剂使用、器官功能、实验室值和呼气末正压的信息。在第1天至第7天，每个试验组的呼气末正压中值为5 cm水柱。
主要结果:
到第28天，试验组之间的无呼吸机天数没有显著差异，低目标组的中位数为20天(四分位数范围，0至25)，中目标组为21天(四分位数范围，0至25)，高目标组为21天(四分位数范围，0至26)(P = 0.81)(图表S18和S19，以及图S7)。在包括基线协变量调整的分析、包括在分析洗脱期登记的患者和新冠肺炎患者的分析以及使用替代方法模拟无呼吸机日的分析中，结果相似(表S20和图S8)。主要结果在任何预先指定的亚组中的试验组之间似乎没有差异(图S9和S10，以及表S21)。
次要和探索性结果：
在第28天，较低目标组的281名患者(34.8%)、中等目标组的292名患者(34.0%)和较高目标组的290名患者(33.2%)在出院前死亡(表2和图S11)。三个组中预先指定的探索性临床结果相似(表2以及表S22和S23)。
安全结果：
三组中心脏骤停、心律失常、心肌梗死、缺血性中风以及气胸或纵隔气肿的发生率相似(表S24)。在低目标组的一例患者中报告了一个不良事件(心动过缓)(表S25)。
讨论：
在这项临床试验中接受机械通气的危重成年患者中，使用较低、中等或较高Spo2目标的患者组之间，无呼吸机天数和死亡发生率没有差异。我们在主要结果的亚组分析或任何次要或探索性结果的分析中没有发现明显的差异。这些发现的临床意义在于，在接受机械通气的ICU患者中，通过将Spo2值控制在低至90%来限制补充氧的暴露，并不能预防死亡或加速脱离机械通气。
我们的发现与最近的三项随机试验一致，在这些试验中，没有观察到较低和较高氧合目标之间的差异。我们的结果从两个方面加深了对氧合目标对临床结果影响的理解。首先，观察性研究提出了氧合和临床结果之间的U形关联，中等氧合水平的结果比更低或更高氧水平的结果更好。以前的试验主要比较较低和较高的氧合目标，而我们的试验直接是通过比较较低或较高的目标与中间目标；结果没有发现证据支持氧合结果之间的U型关系。其次，以前的试验每6至12小时获得一次Spo2和Fio2值，而在我们的试验中，我们大约每1分钟就获得一次Spo2和Fio2值，这允许对氧目标的依从性、补充氧暴露以及低氧血症的发生率和持续时间进行更细致的评估。
我们的试验结果不同于以前的研究，在以往的研究中，在一个ICU接受Spo2目标值为94-98%治疗的434名患者的死亡率低于目标值为97-100%治疗的患者。我们的结果也不同于以前的一项试验，该试验涉及201名接受机械通气的急性呼吸窘迫综合征患者，研究发现，接受Pao2目标值为55-70 mmhg治疗的患者死亡率高于接受目标值为90-105 mmhg治疗的患者。与这些初步发现相反，我们的试验和其他三项近期试验的结果表明，在Spo2值从90%到98%的范围内，氧合目标的选择不会影响大多数危重成人的临床结果。
我们的试验还有几个额外的优势。2541例接受机械通气的患者比之前的试验更多，可以对治疗效果进行更精确的估计。主要亚组包括败血症患者和心脏骤停患者;这些亚组的研究结果与之前试验的结果相结合，可能有助于确定未来研究的方向。通过实用的试验设计和仅排除1%的患者，与之前试验中30%，48%、54%，70%、和94%的患者相比，普遍性得到增强。在第一次接受有创机械通气(包括ICU入院前在急诊科进行机械通气)后立即入组，从而抓住高氧血症和低氧血症的最高风险期，并将入组前的氧接触污染降至最低。我们发现目标之间没有差异，这在所有结果、亚组和众多敏感性分析中是一致的。
当然我们的试验也有一些局限性。尽管在单一中心进行试验，通过促进干预的保真度和收集组间分离的颗粒数据，增加了内部效度，但它限制了通用性。在第一次接受有创机械通气时立即开始试验干预，排除了对肺损伤严重程度的基线评估，如Pao2 / Fio2比值。与该领域之前的试验一样，患者和临床医生都了解氧合目标分配。在28天评估试验的主要和次要结果;目前正在收集关于12个月治疗结果的数据。试验方案没有控制其他干预措施，如呼气末正压、镇静的选择和呼吸机脱机的方法。然而，这些干预措施是根据机构协议标准化的，在各组之间没有显示出明显的差异。在危重疾病期间，Spo2和Pao2作为目标各有优点和缺点，包括脉搏血氧测定的准确性可能受到皮肤色素沉着的影响。我们使用Spo2目标的试验结果与以前使用Pao2目标的试验结果相似。
在接受有创机械通气的危重患者中，使用低Spo2目标(90%)、中等Spo2目标(94%)或高Spo2目标(98%)的组中无呼吸机天数没有差异。
原文链接
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36278971/
版权申明：本文为中南大学湘雅医院重症医学科
转自：“临床科研与meta分析”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
