背景：
免疫系统对癌症的反应主要有两种方式。首先，存在包括髓系细胞、固有淋巴细胞和固有样适应性淋巴细胞(它们驻留在癌前组织中或直接迁移至肿瘤)在内的预连接反应;其次，存在抗原启动依赖性反应，即适应性淋巴细胞在归巢至肿瘤之前，在次级淋巴器官中被启动。转化生长因子-β (TGFβ)是最有效和多效的调节细胞因子之一，它控制着肿瘤诱导的免疫应答的几乎每个阶段，从初级淋巴器官的白细胞发育到次级淋巴器官的白细胞启动，以及肿瘤本身的效应功能。TGFβ调节免疫细胞环路的复杂性，以及TGFβ信号通路在癌细胞和肿瘤基质细胞中的背景作用，需要使用与人类癌症相似的严格实验系统，如自体肿瘤模型，来揭示潜在的免疫生物学。TGFβ在健康组织中的不同功能使寻找以TGFβ途径为靶点的有效和安全的癌症治疗方法变得更加复杂。
简介：
2022年11月15日，来自美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Ming O. Li教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 108.5）杂志上发表题为“TGFβ control of immune responses in cancer: a holistic immuno-oncology perspective”的文章[1]。在本文中，作者讨论TGFβ信号通路在肿瘤诱导的免疫反应中的背景复杂性，并解释如何理解这可能指导基于机制的癌症免疫治疗的发展。
主要结果：
TGFβ与细胞调控。
TGFβ信号通路是一种具有多效性的细胞间通讯通路，对几乎所有的后生细胞谱系都有影响。有三个哺乳动物TGFβ家族成员(TGFβ1, TGFβ2和TGFβ3)，其中TGFβ1在免疫调节中发挥主要作用，TGFβ2和TGFβ3在其他细胞环境中发挥功能，包括纤维化;除非另有说明，“TGFβ”用于指所有三个家族成员。TGFβ是由氨基端潜伏相关肽(LAP)和羧基端活性细胞因子的两个拷贝构成的潜伏复合物，它们可以共价连接潜伏TGFβ结合蛋白(LTBPs)或富含亮氨酸重复序列的蛋白，包括GARP(也称为LRRC32)和LRRC33。LTBP结合的LAP-TGFβ复合物通过结合原纤维蛋白或纤维连接蛋白靶向细胞外基质，而质膜定位的GARP或LRRC33将LAP-TGFβ锚定在质膜。
激活的TGFβ通过与异四聚体TGFβⅱ型和ⅰ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体(TGFBR2和TGFBR1)结合来介导其生物学功能，进而触发TGFBR2介导的TGFBR1磷酸化，而TGFBR1又反过来磷酸化蛋白SMAD2和SMAD3。磷酸化的SMAD2和SMAD3与SMAD4形成异源三聚体复合物，并转移到细胞核以控制靶基因表达。SMAD4也可组成性结合靶基因位点与SKI和SKIL形成复合物抑制基因转录，而磷酸化的SMAD2和SMAD3与SMAD4-SKI-SKIL复合物结合可诱导SKI - SKIL降解。
图1：免疫肿瘤学的整体视角和临床前癌症模型选择的意义
癌症中适应性淋巴细胞中的TGFβ。
适应性免疫系统由T细胞和B细胞组成，它们在细胞表面表达抗原特异性T细胞受体(TCRs)和B细胞受体，B细胞受体也作为抗体分泌。TGFβ对这些淋巴细胞的发育、活化和分化具有重要的调控作用，在肿瘤中具有多效性。
转化生长因子β在癌症适应性T细胞反应中的作用。
在胸腺T细胞发育过程中，αβ系CD4+ T细胞和CD8+ T细胞分别被MHCⅱ类分子和MHCⅰ类分子呈递的低亲和力自身肽抗原正向选择，而部分高度自我反应性T细胞分化为CD4+调节性T细胞(Treg细胞)和记忆表型CD8+ T细胞。初始CD4+ T细胞和CD8+ T细胞以及Treg细胞和记忆表型CD8+ T细胞在次级淋巴器官中携带同源抗原后启动，在肿瘤中发挥效应和调节功能。
图2：TGFβ激活和信号传导的分子模式
肿瘤中固有样T细胞反应中的TGFβ。
部分对MHCⅰ类或MHCⅱ类分子呈递的自身肽有强烈反应的αβ T细胞被激动性选择并分化为上皮内T淋巴细胞。此外，由MHC i类相关分子CD1d呈递的脂质驱动恒定自然杀伤(NK) T细胞(iNKT细胞)和γδ T细胞亚群的分化。γδ T细胞群也可通过非多态性蛋白(如嗜乳脂蛋白家族成员)来选择。这些非传统的αβ T细胞和γδ T细胞谱系可以直接迁移并定居在肿瘤中，而不经历次级淋巴器官的启动。
肿瘤中B细胞反应中的TGFβ。
B细胞通过分泌抗体介导体液免疫应答，这涉及次级淋巴器官中常规B2细胞的活化。阻断B细胞内的TGFβ信号传导可导致活化和增殖增强，而类别向IgA的转换则减弱。派伊尔斑是IgA产生的主要部位，IgA应答依赖于B细胞表达GARP和滤泡DC表达αVβ8。然而，阻断TGFβ信号传导并不影响淋巴结中IgA的生成，而延迟抑制生发中心B细胞中的TGFβ信号传导也不影响派伊尔斑中IgA类别的转换。生发中心B细胞在光区(它们在光区受到TFH细胞和滤泡DCs的刺激)和暗区(它们在暗区发生体细胞超突变)之间的迭代循环对于抗体亲和力成熟至关重要。生发中心B细胞表现出高水平的TGFβ依赖性SMAD2磷酸化，生发中心B细胞中的TGFβ信号促进其从生发中心的亮区向暗区过渡以及抗体亲和力的成熟。因此，TGFβ在控制B细胞应答方面具有多效性功能。
图3：肿瘤中TGFβ对启动依赖性淋巴细胞反应的调控
肿瘤固有免疫中的TGFβ。
固有免疫系统包括淋巴样和髓样细胞系，它们构成抵御免疫挑战的第一道防线，并调节适应性免疫应答。与对T细胞和B细胞的影响相似，TGFβ在控制肿瘤中固有免疫细胞功能方面具有多效性。
癌症中固有淋巴细胞反应中的TGFβ。
固有淋巴细胞表现出与T细胞和固有样T细胞相似的效应功能。NK细胞再循环，而固有淋巴细胞(ILCs)存在于外周组织。NK细胞和ILCs均可产生一系列炎性细胞因子，发挥溶颗粒介导的细胞毒作用。固有淋巴细胞(ILCs)存在于外周组织，产生一系列炎症细胞因子，也可以触发溶颗粒介导的细胞毒性。
肿瘤中粒细胞反应中的TGFβ。
中性粒细胞是循环中最丰富的粒细胞，常被募集到肿瘤中。它们主要具有促肿瘤功能，驱动癌细胞基因组不稳定性、癌细胞增殖和肿瘤血管生成。在转基因结肠癌模型中，Tgfbr1的中性粒细胞特异性缺失抑制了与肿瘤浸润中性粒细胞数量减少相关的转移，这与TGFβ对中性粒细胞的趋化活性一致。因此，TGFβ可能通过诱导中性粒细胞募集促进肿瘤的发展。
靶向TGFβ用于癌症免疫治疗。
TGFβ在癌症中的多效性使其成为一个突出但复杂的治疗靶点。虽然TGFβ可以促进癌细胞的侵袭和播散，但在晚期肿瘤中可以观察到其抑癌功能。此外，影响癌细胞中TGFβ受体的失活突变可导致外溢效应，TGFβ反而作用于肿瘤微环境中的非癌细胞群。此外，虽然间充质基质细胞TGFβ信号通路抑制T细胞浸润肿瘤，但阻断成纤维细胞TGFβ信号通路可导致过度炎症诱导的DNA损伤，从而诱导胃癌。全身性阻断TGFβ信号也可引发心脏损伤，从而限制了一些药物方案的安全性。阻断抑制通路(如PD1)的癌症免疫疗法可显示出极大的疗效，但常与免疫相关不良事件相关。鉴于TGFβ具有抑制外周自身反应性淋巴细胞的作用，此类免疫相关不良事件仍是TGFβ阻断药物的潜在副作用。尽管有这些限制，一些针对TGF β的癌症免疫治疗方案正在开发中。
图4：肿瘤中TGFβ对预置固有淋巴细胞和固有样T细胞应答的调控
TGFβ途径的全身性阻断。
对TGFβ促肿瘤功能的关注促使作者开发出了干预TGFβ信号传导几乎所有步骤的拮抗剂(图5)。在临床前研究中，这些药物方案显示出免疫系统依赖性的治疗效果，尤其是在联合治疗的情况下。
阻断抗体。SRK-181是一种封闭抗体，可选择性结合潜伏的TGFβ1并抑制其活化。在可移植的肿瘤模型中，SRK-181与抗PD1协同抑制肿瘤的发展，这与肿瘤中CD8+ T细胞和Treg细胞群的扩增有关。值得注意的是，与12.7(中和所有TGFβ家族成员的高亲和力抗体)不同，SRK-181表现出较低的心血管毒性。据报道，TW7-28G11和TW7-16B4治疗后也产生了强劲的CD8+ T细胞依赖性抗肿瘤免疫，TW7-28G11和TW7-16B4分别是与TGFβ1 - LAP复合物或LAP结合并抑制TGFβ1活化的小鼠抗体。值得注意的是，与SRK-181不同，这些抗体消耗LAP+ T细胞(包括Treg细胞)，这可能是其单药效应的原因。
小分子抑制剂。Galunisertib (LY2157299)是一种口服TGFBR1激酶抑制剂，在临床前模型中，单药治疗或与抗PDL1联用均显示出抗肿瘤活性。在1b/2期临床试验中，间歇性给药的galunisertib似乎安全，并且联合酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼延长了部分肝细胞癌患者的生存期。此外，galunisertib与吉西他滨联用可延长不可切除胰腺癌患者的中位生存期，但与抗pdl1抗体durvalumab联用的临床活性有限。其他几种TGFBR1激酶抑制剂，包括vactosertib (TEW-7197)、LY3200882和PF06952229也正在进行临床试验。
图5：靶向TGFβ通路治疗癌症的策略
靶向阻断TGFβ通路。
当使用全身性TGFβ阻断方法时，TGFβ的多效功能产生了复杂的结局。非选择性给药也限制了TGFβ拮抗剂在治疗相关靶点可达到的最大耐受剂量。为了克服这些局限性，靶向阻断特定白细胞群的TGFβ信号通路已成为一种新的免疫治疗策略。
基于抗体的靶标。在发现TGFβ主要靶向CD4+ T细胞以诱导肿瘤免疫耐受之后，我们通过将TGFBR2的细胞外区域与非免疫抑制性CD4特异性抗体ibalizumab融合，开发了一种双特异性受体诱饵(4T-Trap)。4T-Trap能有效抑制CD4+ T细胞中TGFβ的信号传导，触发血管重构和饥饿相关的癌细胞死亡，而VEGF的中和进一步增强了这一作用。双功能分子抗CTLA4 - TGFβ trap M7824和抗PDL1 - TGFβ双特异性抗体YM101也可归类为靶向TGFβ阻断剂。
基于细胞工程的靶点。在可移植的黑色素瘤模型中，肿瘤反应性CD4+ T细胞或CD8+ T细胞中TGFDNR的表达有效地抑制了癌症进展。
在前列腺癌转基因模型中，TGFDNR也增强了CD8+ T细胞介导的肿瘤免疫，但效果不同。这一治疗策略在接受自体EB病毒抗原特异性CD8+ T细胞输注的一小部分EB病毒阳性霍奇金淋巴瘤患者中显示出疗效。除了抗原特异性T细胞之外，在临床前模型中，基于嵌合抗原受体(CAR)的T细胞疗法还可通过表达TGFDNR、缺失Tgfbr2基因或表达分泌型抗PD1-Tgfbr2胞外域融合蛋白来增强。
结论和展望：
作为一种进化上古老的调节细胞因子，TGFβ在免疫系统内外具有多种功能。其促肿瘤或抗肿瘤免疫活性取决于其来源、剂量、背景和白细胞靶点，以及癌症类型和疾病阶段。在次级淋巴器官和肿瘤本身的淋巴细胞活化和分化期间，TGFβ调节启动依赖性免疫反应。同样，预先连接的固有免疫细胞和固有样适应性淋巴细胞应答在其发展过程中和在肿瘤中均可受到TGFβ的影响。
鉴于TGFβ在免疫系统内外的多方面生理作用，针对这一细胞因子的癌症治疗方法需要在安全性方面进行严格审查，因为针对其他免疫抑制通路的治疗可能引发免疫相关不良事件。潜在疗法还需要在肿瘤模型中进行严格的疗效检测，特别是在与人类恶性肿瘤更相似的自体肿瘤模型中。TGFβ拮抗剂的产品线已经扩展到几乎涵盖分子信号通路的所有步骤，针对TGFβ功能的细胞特异性靶向也被用于靶向免疫治疗。希望我们对各种癌症中TGFβ信号通路的复杂性的不断了解，将在未来重新激发针对这一通路的癌症治疗的尝试。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-022-00796-z
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