华中科技大学黄胜友团队JCIM | 基于模板约束的结合位点优化可显著提升分子对接和虚拟筛选的性能

英文原题：

Holo Protein Conformation Generation from ApoStructures by Ligand Binding Site Refinement

通讯作者：黄胜友，华中科技大学物理学院

作者：Jinze Zhang, Hao Li, Xuejun Zhao, Qilong Wu

背景介绍

蛋白质和小分子的相互作用调控着细胞内众多的生物过程，因此，蛋白质-小分子相互作用在药物开发具有非常重要的应用价值。在基于结构的药物设计中，选择合适的蛋白质结构是其中的一个重要环节。研究表明，在基于结构的药物筛选中，holo 蛋白结构（结合了配体的蛋白质结构）比 apo 蛋白结构（未结合配体的蛋白质结构）具有更好的虚拟筛选性能。因此如何从 apo 结构中获得尽可能接近 holo 结构的蛋白构象对于基于结构的药物筛选具有重要的意义。

2022年11月7日，华中科技大学物理学院黄胜友教授团队在化学信息学和人工智能研究领域的国际权威学术期刊 Journal of Chemical Information and Modeling 上发表了题为 “Holo Protein Conformation Generation from Apo Structures by Ligand Binding Site Refinement” 的研究论文。他们利用与靶点蛋白整体结构相似且结合了小分子的模板蛋白导出结合位点的残基距离约束，通过对 apo 构象进行施加该约束的MD模拟可以获得接近 holo 构象的结构，使用优化后的结构能显著提高分子对接和虚拟筛选的成功率。这一工作对基于结构的药物发现具有重要意义。

文章亮点

黄胜友教授课题组发现很多处在 apo 构象的靶点蛋白没有合适的结合口袋，使用该结构进行分子对接成功率较低，但 PDB 数据库中通常存在与其整体结构相似且具有合适的结合口袋的模板结构。作者基于结合位点局部结构保守性，通过模板结构导出氨基酸之间的距离约束，然后对 apo 构象进行施加该距离约束的 MD 模拟，就可以获得有合适的结合口袋的优化结构（图1）。

图1. 结合位点优化方法示意图

为了评估方法的有效性，分别对来自 DUD-E 数据集的32个靶点蛋白的 apo 结构进行施加模板约束的 MD 优化。然后分别使用 apo 结构和 MD 优化后的结构进行分子对接结合模式预测。使用 MDock 软件进行刚性分子对接（图2A），当只考虑第1种结合模式时，使用优化后的结构的成功率是19.9%，比起使用apo结构的9.9%提高了10%；当考虑前10种结合模式时，使用优化后的结构的成功率是49%，比起使用 apo 结构的26.4%提高了22.6%。使用 AutoDock  Vina 软件进行柔性分子对接（图2B），当考虑前10个结合模式时，使用优化后的结构的成功率是13.4%，比起使用apo结构的9.6%提高了3.8%。

图2. 当考虑前1和10个结合模式时，通过 MDock 刚性对接（A）和 AutoDock Vina 柔性对接（B）在 apo 结构和 MD 优化后的结构上的结合模式预测成功率。

然后使用 DUD-E 数据集提供的 active 和 decoy 小分子对32个 apo 结构和 MD 优化后的结构进行虚拟筛选实验。在进行虚拟筛选实验时，使用 MDock 对接程序进行分子对接，通过对接 RDKit 生成的多个小分子构象来处理小分子的柔性。在评估时，使用富集因子（EF）和曲线下面积（AUC）作为评估指标。实验结果如表1所示，当考虑排名前1%的小分子时，优化后的结构的平均 EF1%值为7.24%，比起使用 apo 结构的6.21%提高了1.03%。当考虑排名前2%的小分子时，优化后的结构的平均 EF2%值为11.27%，比起使用 apo 结构的10.37%提高了0.9%。从整体来看，使用优化后的结构的平均 AUC 值是0.69，明显高于使用 apo 结构的0.66。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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