以下文章来源于华中农业大学 ，作者华中农业大学
揭示病原菌感染新策略
近日，华中农大生命科学技术学院、生物医学与健康学院李姗教授课题组与南方科技大学傅暘研究员课题组合作，在Molecular Cell在线发表题为“Structural insights into caspase ADPR-deacylization catalyzed by a bacterial effector and host calmodulin”的论文。该研究综合运用生物质谱、结构生物学、生物化学、细胞生物学等多学科手段，揭示了病原细菌催化全新骨架的蛋白质翻译后修饰ADP-核糖脱氨环化（ADPR-deacylization）修饰caspase进而调控宿主程序性细胞死亡的分子基础，为开发相关细菌感染性疾病药物提供了新靶点和理论基础。
病原细菌利用Ⅲ型分泌系统（Type III Secretion System，T3SS）向宿主“注射”效应蛋白，模拟或操纵宿主的信号转导通路，促进侵染和定殖，是许多革兰氏阴性病原细菌的核心感染策略。紫色色杆菌是一种新兴的人类致病菌，具有多重耐药性，感染致死率高，然其致病机制尚不明晰。李姗教授实验室围绕“病原-宿主”互作分子机制进行研究，在紫色色杆菌致病机理方面取得一系列进展。
紫色色杆菌效应蛋白CopC作用机理
早前李姗教授实验室研究发现紫色色杆菌T3SS效应蛋白CopC可催化一种全新骨架的蛋白质翻译后修饰靶向宿主细胞多个半胱天冬酶（caspase），从而调控多种程序性细胞死亡信号通路，促进自身感染与繁殖。课题组将CopC催化的新型蛋白质翻译后修饰命名为ADP-核糖脱氨环化（ADPR-deacylization），并发现与CopC具有相同酶学活性的效应蛋白还存在于其它病原菌中，表明 CopC家族蛋白通过ADP-核糖脱氨环化修饰caspase蛋白来干扰宿主细胞死亡信号通路是病原菌普遍使用的一种致病策略。值得注意的是，这一新颖的蛋白质翻译后修饰，需要在人类宿主特异存在的钙调蛋白（Calmodulin，CaM）帮助下完成，保证了病原细菌毒力蛋白只在进入宿主后才发挥功能。
为了进一步研究CopC如何催化ADP-核糖脱氨环化这种新型蛋白质翻译后修饰以及辅因子CaM如何调控CopC的酶学活性，李姗教授课题组又和南方科技大学傅暘研究员课题组合作展开了进一步研究。研究人员首先利用串联质谱鉴定到CopC对caspase-7/-8/-9进行多位点修饰，而对caspase-3只进行单一位点修饰，于是caspase-3被选为合适的底物蛋白进行后续结构研究。研究人员利用单颗粒冷冻电镜技术成功捕捉到CaM-CopC-caspase-3三元复合物与配体NAD+在反应前、反应中和反应后三种状态下的高分辨率结构，结合生化实验分析和功能验证，全面揭示了CopC识别配体/底物/辅因子的机制，通过不同反应状态的结构比对，又阐明了CopC独特的酶学催化反应的分子基础，以及反应完成后底物离去的分子机制。
紫色色杆菌效应蛋白CopC调控机理
真核宿主中特异存在的钙调蛋白CaM是控制CopC活性的开关，那CaM是如何帮助CopC发挥功能的呢？研究人员比较了CopC-caspase-3二元复合物和CaM-CopC-caspase-3三元复合物的结构发现，在有CaM存在时，CopC的NCD催化结构域才可以正确折叠、有序组装。体外生化分析表明，Ca2+-free形式的CaM能够明显促进CopC催化活性，增进与底物caspase-3的结合能力，Ca2+-bound形式的CaM则使CopC处于无催化活性的状态，这一发现与宿主细胞静息状态处于低钙环境是一致的。研究人员在细胞中上调或下调钙调蛋白的表达量，对病原菌感染时CopC的活性有对应的调控作用。紫色色杆菌感染小鼠模型中也表明CopC与CaM的结合能力，对病原菌在小鼠肝脏的定殖以及对小鼠的感染致死能力至关重要。紫色色杆菌选择CaM来作为自身毒力因子的辅因子是一个很机智的选择，它巧妙地运用宿主细胞体内Ca2+浓度的变化来实现对毒力蛋白的活性调控。
该研究系统揭示了紫色色杆菌利用效应蛋白CopC催化全新骨架的蛋白质翻译后修饰靶向宿主细胞死亡信号通路的分子机制，并首次于体内外全面阐述了宿主特异性辅因子CaM调控CopC活性的机理，为深入理解病原细菌的致病机制提供了全新的视角，为开发基于“病原-宿主”互作过程的特异性抗菌药物提供了潜在靶标和理论基础。
李姗教授和傅暘研究员为论文共同通讯作者。傅暘课题组张阔博士、田苗博士，李姗课题组博士研究生彭婷、陶新园为共同第一作者，李姗课题组多位硕博研究生参与了该研究。
论文链接：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)01060-7
阐述肠道微生物在结直肠癌发生发展和治疗中的作用
近日，华中农大生命科学技术学院、生物医学与健康学院精准营养与代谢团队陈振夏课题组在国际学术期刊Journal of cellular physiology在线发表题为“Gut microbiome in tumorigenesis and therapy of colorectal cancer”的综述论文，讨论了肠道微生物失调对结直肠癌（CRC）的影响，罗列了结直肠癌筛查或发展过程中的微生物标志物，总结了益生菌在结直肠癌治疗的作用机制，为肠道微生物在结直肠癌防治的临床应用提供理论参考。
结直肠癌是全世界范围内高发病率以及高致死率的疾病之一，作为“第二基因组”的肠道微生物在结直肠癌发生发展过程中扮演着十分重要的作用。肠道微生物失调可诱导上皮细胞增殖、破坏肠道屏障、干扰宿主免疫并引起机体炎症反应，从而引发 CRC 发生。该综述首先介绍了人体肠道微生物的组成，罗列了可作为结直肠癌筛查与治疗的肠道微生物，并归纳总结了肠道微生物失调导致结直肠癌发生发展的三种主要途径（图1）：（1）有害微生物在肿瘤微环境的直接致癌作用；（2）肠道微生物通过产生代谢物或基因毒素作用于结直肠癌的发展；（3）微生物-宿主相互作用激活癌症信号通路，加速结直肠癌发展。
图1 肠道微生物加速CRC癌变的途径
近年来，益生菌在CRC中的作用引起了广泛关注，正常肠道粘膜到肠道息肉增生，再到 CRC 的转变是一个漫长癌变的过程，给治疗和减缓提供了有利的时间，益生菌的添加在一定程度拮抗结直肠癌的发展。随后，作者阐述了益生菌在结直肠癌预防和治疗过程中的作用机制。益生菌可通过维持肠道微生物稳态、恢复受损的肠道粘膜屏障功能、促进癌细胞凋亡、增强宿主免疫反应以及对抗机体的氧化应激等途径拮抗结直肠癌的发展（图2）。最后，作者还归纳了肠道微生物在结直肠癌预防和治疗方面的健康作用，肠道微生物可以作为结直肠癌筛查和预后的靶向物，预估罹患结直肠癌的风险指数。此外，益生菌的适量添加可以减缓结直肠癌手术、放疗或者化疗带来的痛苦。
图2 益生菌预防 CRC 发生的作用途径
华中农大生命科学技术学院博士后王玲、研究生于可纯和侯运卿为论文共同第一作者，陈振夏教授为论文通讯作者。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.30917
在人工智能药物发现领域取得新进展
近日，华中农大信息学院人工智能与知识发现团队以“Multi-relational Contrastive Learning Graph Neural Network for Drug-drug Interaction Event Prediction”为题的论文被国际人工智能领域会议AAAI-2023（The 37th AAAI Conference on Artificial Intelligence）录用。研究团队提出了一种新的药物反应事件预测方法，解决了现有方法药物信息整合不全，罕见药物反应事件预测精度低的问题。
多关系对比学习图神经网络MRCGNN
在同时使用多种药物来联合治疗复杂疾病时，药物间的相互作用可能会带来意想不到的不良后果，如药物疗效降低或药物毒性增加等，这些不良后果称为药物反应事件。如何精准预测药物反应事件，避免对病人造成伤害，产生巨额医疗费用，是近年来人工智能与药物发现领域的热点研究问题。当前药物反应事件预测方法通常单一地考虑药物分子结构信息或药物交互信息，且对于一些发生率较低的药物反应事件（称为罕见药物反应事件）的预测精度较低，这些都限制了药物反应事件预测模型的性能。
为解决上述问题，华中农大研究团队提出了一种名为“多关系对比学习图神经网络”的药物反应事件预测方法MRCGNN。该方法将药物分子结构信息和药物交互信息进行分层整合，并在药物反应事件关联图上使用新设计的，基于双视图负对应增强策略的多关系对比学习来捕获关于罕见药物反应事件的隐含信息。
研究团队将MRCGNN与仅使用药物分子结构信息和仅使用药物交互信息的基线方法进行了对比，预测准确度分别提升6.10%和3.99%。此外，MRCGNN在罕见事件预测任务中，较之前性能表现最好的对比方法，预测准确度提升了大约30.75%。实验表明，药物分子结构信息和药物交互信息的整合能够充分利用不同信息提升模型性能，而研究团队所设计的多关系对比学习框架能够有效增强对罕见药物反应事件的表征和预测能力。因此，MRCGNN方法相比于现有方法具有更高的药物反应事件预测精度，并且能够显著提高模型预测罕见药物反应事件的能力。
信息学院博士生熊展坤、刘世超老师和博士生黄锋为论文共同第一作者，信息学院章文教授为论文通讯作者。信息学院博士生王紫嫣、博士生刘旋和纽约州立大学Binghamton分校张仲非教授（IEEE Fellow）也参与了该研究工作。
会议链接：
https://aaai.org/Conferences/AAAI-23/
揭示揭示果实蝇害虫寄主定位与食性演化的遗传机制
近日，国际学术期刊Cell Reports封面文章在线报道了华中农大牛长缨教授团队与中国科学院分子植物科学卓越创新中心詹帅研究员团队合作的研究成果—“Behavioral and genomic divergence between a generalist and aspecialist fly”。该研究以专食性柑橘大实蝇和多食性橘小实蝇为研究对象，综合利用基因组学、比较转录组学、行为学和分子遗传学等手段，解析了两种近缘种实蝇行为与食性差异的分子机理。
昆虫是地球上生物多样性最为丰富的动物类群。其中，取食植物的植食性昆虫占将近一半。在昆虫与寄主植物长期的协同演化过程中，昆虫对寄主的适应性进化显著地驱动了种群分化与物种形成。在自然界中，绝大多数植食性昆虫（约98%）为专食性昆虫，即以一种或少量近缘物种为宿主；而多食性昆虫占极少数（约2%）。昆虫的食性演化虽已在果蝇属中有较为深入的开展，但在非模式物种中，特别是大量的农林果蔬害虫中，相关研究仍较为匮乏。
本研究选取果实蝇属的一对近缘物种——专食性的柑橘大实蝇（Bactrocera minax）和多食性的橘小实蝇（Bactrocera dorsalis）为研究系统。柑橘大实蝇主要分布在我国及南亚地区，仅以未成熟的柑橘类果实为寄主。而橘小实蝇是世界性检疫害虫和重要的果蔬害虫，分布在非洲、欧洲、亚洲和环太平洋等地区，危害香蕉、柑橘、芒果等46个科的250多种水果和蔬菜。
实蝇对寄主的选择主要取决于成虫的产卵偏好——性成熟的雌虫选择合适的寄主产卵后，便决定了下一代的寄主。为便于实验开展，研究人员首先利用长读长测序平台和Hi-C辅助组装技术，构建了两种实蝇的高质量参考基因组。通过比较两种实蝇在寄主定位前后的转录组差异，发现相关基因均显著富集于光传导通路，提示视觉可能在实蝇的寄主定位过程中发挥重要作用。
研究人员进一步建立了多种行为检测体系，以探究视觉信号对两种实蝇寄主选择的影响。室内的色盘选择实验显示专食性的柑橘大实蝇偏好绿色，而多食性的橘小实蝇偏好黄色，与其各自的寄主颜色（未成熟柑橘和成熟的多种果实）一致，证明了实蝇通过视觉对颜色的识别在其寄主定位过程中起关键作用。鉴于嗅觉在昆虫感知环境过程中已报道的普遍作用，研究人员还在非寄主颜色的色盘中添加寄主植物的气味，发现虽然偏好程度有所下降，但实蝇仍然表现出对寄主颜色的显著偏好。研究人员进一步开展了半野外笼罩实验，结果依然显示两种实蝇均显著趋向于模拟果实颜色和性状的色球，而非涂有寄主气味的其它颜色色球。以上一系列实验表明，至少在近距离范围内，颜色偏好性对于实蝇的寄主定位起主导作用。同时，不同的实验也分别显示专食性的柑橘大实蝇在寄主定位过程中对视觉的依赖程度更高。研究人员还发现实蝇科的物种在基因组中只保留了对长光波敏感的视蛋白基因Rh1、Rh2和Rh6，RNA干扰实验显示Rh6在实蝇寄主定位中起重要作用。有意思的是，研究人员发现Rh6基因在柑橘大实蝇受到强烈的纯化选择，而选择并不发生在多食性的橘小实蝇中，与行为学所观测到的柑橘大实蝇视觉更敏感一致。
另一方面，研究人员发现，在没有视觉信号影响的情况下，寄主气味仍然能够有效吸引两种实蝇，并且在多食性的橘小实蝇中表现更为明显。与之相关，研究人员发现嗅觉受体基因家族（OR）在橘小实蝇基因组中显著扩张，包括OR7a和OR83c等在果蝇中已报道和实蝇的相关寄主配体化合物的识别有关，并且群体遗传学分析发现嗅觉受体基因在橘小实蝇中受到普遍的正选择。以上结果提示多食性的橘小实蝇可能具有更高可塑性的嗅觉系统，其对气味的敏感性也优于柑橘大实蝇。
综上，该研究从行为角度和分子水平分别揭示了视觉和嗅觉在果实蝇属中驱动专食性与多食性形成的各自作用，为深入理解植食性昆虫食性进化的机制提供了新的认知。
华中农业大学王耀辉博士（现中国科学院分子植物科学卓越创新中心博士后）和中国科学院分子植物科学卓越创新中心房刚奇博士后为论文共同第一作者，牛长缨教授和詹帅研究员为共同通讯作者。中国科学院分子植物科学卓越创新中心黄勇平研究员为该研究提供了重要指导和研究平台，联合国国际原子能机构／国际实蝇委员会主席RuiPereira博士为该研究提供指导。
由于篇幅所限，今天所分享的仅为近期华中农业大学科学研究成果的一部分。更多科研动态，欢迎点击文末“阅读原文”，浏览华中农业大学南湖新闻网科学研究专题进一步了解。
来源：
华中农业大学官方微信（微信号：hzau_news_center）
转自：“iPlants”微信公众号
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