糖酵解酶丙酮酸激酶Pyk1通过磷酸化组蛋白H3T11(H3pT11)维持端粒异染色质，它促进SIR(沉默信息调节器)复合物在端粒结合，防止自噬介导的Sir2降解。然而，人们对H3pT11的确切作用机制知之甚少。
2022年12月6日，湖北大学李珊珊及余希岚共同通讯在Nature Communications发表题为“SESAME-catalyzed H3T11 phosphorylation inhibits Dot1-catalyzed H3K79me3 to regulate autophagy and telomere silencing”的研究论文，该研究报道了H3pT11直接抑制dot1催化的H3K79三甲基化(H3K79me3)，并揭示了这个组蛋白串扰如何调节自噬和端粒沉默。在机制上，pyk1催化的H3pT11直接减少Dot1与染色质的结合，抑制Dot1催化的H3K79me3，导致自噬基因转录抑制，减少自噬。
尽管H3pT11和H3K79me3之间存在拮抗作用，但它们共同作用，促进SIR复合物在端粒上的结合，维持端粒沉默。此外，研究发现Reb1是一种端粒相关因子，它将含有pyk1的SESAME(丝氨酸响应的含sam代谢酶)复合物引入端粒区域，以磷酸化H3T11，并阻止H3K79me3从常染色质进入异染色质，以维持端粒沉默。总之，这些结果揭示了组蛋白串扰，并为沉默异染色质和自噬在细胞代谢反应中的动态调节提供了见解。
另外，2022年9月27日，湖北大学李珊珊及余希岚在Nature Communications 发表题为“Phosphorylation of Jhd2 by the Ras-cAMP-PKA(Tpk2) pathway regulates histone modifications and autophagy”的研究论文，该研究报告了糖酵解通过Ras环AMP途径激活蛋白激酶A(PKA)来调节组蛋白修饰和基因表达。这些结果提供了新陈代谢和组蛋白修饰之间的直接联系，并阐明了细胞如何重新连接其对营养信号的生物反应（点击阅读）。
2022年3月17日，湖北大学李珊珊及余希岚共同通讯在Nature Structural & Molecular Biology（IF=15）杂志上发表了题为“Acetylation-dependent SAGA complex dimerization promotes nucleosome acetylation and gene transcription” 的研究论文，该研究揭示了SAGA结构和活动的调节机制，并为细胞如何适应环境条件提供了见解（点击阅读）。
2021年1月26日，湖北大学李珊珊团队在Nature Communications 在线发表题为“Metabolic regulation of telomere silencing by SESAME complex-catalyzed H3T11 phosphorylation”的研究论文，该研究确定了SESAME在调节端粒异染色质结构中的功能。该研究提供洞察沉默的异染色质动态调节的组蛋白修饰和自噬响应细胞代谢和衰老的动态调节（点击阅读）。
在细胞核中，真核生物的基因组被组织成积极转录的基因丰富的常染色质和浓缩的基因贫乏的沉默异染色质。在出芽酵母中，异染色质定位于三个基因组位置，包括端粒、沉默交配型位点和核糖体DNA(rDNA)重复，它们占酵母基因组的约10%。位于这些异色区近端的基因转录被抑制或沉默，这种现象被称为位置效应变异(PEV)。维持沉默异染色质的完整性是染色体稳定所必需的，包括端粒保护、染色体分离保真度、转座子抑制和DNA损伤修复。
酵母端粒上的沉默异染色质是由沉默信息调节复合物(silentin formation regulator,SIR)组装和扩散形成的，SIR复合物由染色质上的Sir2、Sir3和Sir4组成，其中Sir2是NAD+依赖的组蛋白脱乙酰酶，偏好H4K16ac。端粒异染色质的形成是由Rap1和酵母Ku(yKu)复合物将Sir2和Sir4引入顺式作用的消音元件而引发的，其中Sir2使核小体上的H4K16脱乙酰。去乙酰化的H4K16与Sir3结合，进而招募更多的Sir2和Sir4。
SIR复合体沿着端粒的传播保护底层基因不受转录机制的影响，导致它们的抑制，即所谓的端粒沉默。SIR复合体向转录活性染色质的扩散被活性组蛋白标记物拮抗，它们阻止SIR复合体从异染色质滴定到常染色质区域，并保持端粒处的SIR复合体浓度高。值得注意的是，这些修饰主要发生在常染色质区域，而不在端粒异染色质区域，这表明它们间接调节异染色质结构。尽管Sir2去乙酰化H4K16和Sir3与Dot1竞争核小体，但在沉默异染色质上阻止这些组蛋白标记尤其是H3K79me3发生的机制还不完全清楚。
据报道，一些代谢酶可转移到细胞核中，调节端粒沉默。研究者之前报道过糖酵解酶丙酮酸激酶(Pyk1)可以转位到细胞核，在那里它磷酸化组蛋白H3T11(H3pT11)作为SESAME复合物(丝氨酸响应的含sam代谢酶)的催化亚基。SESAME的活性通过糖酵解和丝氨酸代谢来抑制基因表达并赋予细胞抗氧化应激能力。此外，SESAME在端粒区域磷酸化H3T11，通过促进SIR复合体在端粒结合和防止自噬介导的Sir2降解来维持端粒沉默。这项研究还表明，自噬可能通过降解端粒相关蛋白来影响端粒沉默。然而，人们对特异性结合H3pT11的蛋白质或蛋白质结构域知之甚少，对H3pT11的确切作用机制仍然知之甚少。此外，目前尚不清楚SESAME是如何被招募到端粒区域的。
在本研究中，发现SESAME催化的H3pT11是dot1催化的H3K79me3的上游抑制剂。通过抑制dot1催化的H3K79me3,H3pT11抑制ATG基因的转录，防止自噬。此外，H3pT11和H3K79me3共同作用，增强SIR复合体在端粒上的结合，维持端粒沉默。此外，SESAME被Reb1募集到端粒磷酸化H3T11，并在异染色质-常染色质边界限制H3K79me3，以维持端粒沉默。
文章模式图（图源自Nature Communications ）
总之，研究鉴定了SESAME催化的H3pT11和dot1催化的H3K79me3之间的组蛋白串扰。通过直接抑制dot1催化的H3K79me3，揭示了SESAME催化的H3pT11如何抑制自噬基因的转录并阻止自噬。研究工作还提供了一个例子，其中通过组蛋白串扰调节甲基转移酶Dot1的活性，以确保端粒沉默状态的最佳维护和传播。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-35182-9
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