再取进展！中国科学技术大学张智等团队发现丘脑皮质回路中HCN2通道的上调介导小鼠痛觉超敏

慢性疼痛是困扰个人和社会的一个重大问题，目前的临床治疗是不充分的。此外，慢性疼痛的神经回路和分子机制在很大程度上仍未被阐明。

2022年11月30日，中国科学技术大学张智、晋艳及Chen Danyang共同通讯在National Science Review（IF=23）在线发表题为“Up-regulation of HCN2 channels in a thalamocortical circuit mediates allodynia in mice ”的研究论文，该研究表明丘脑皮质回路中HCN2通道的上调介导小鼠痛觉超敏。该研究发现了一个谷氨酸能神经元回路的活性增强，它包含腹后外侧核(VPLGlu)到后肢初级躯体感觉皮层(S1HLGlu)的谷氨酸能神经元的投射，驱动慢性疼痛小鼠模型的痛觉超敏。

光遗传学抑制VPLGlu→S1HLGlu回路可逆转痛觉超敏，而增强其活性可引起对照小鼠的痛觉过敏。该研究发现在慢性疼痛条件下，VPLGlu神经元中HCN2(超极化激活环核苷酸门控通道2)的表达和功能增加。通过体内钙成像，该研究证明了VPLGlu神经元中HCN2通道的下调可以抑制S1HLGlu神经元活性的上升，同时缓解慢性疼痛小鼠的痛觉超敏。根据这些数据，该研究认为VPLGlu→S1HLGlu丘脑皮质回路中HCN2通道的功能障碍及其上调在慢性疼痛的发展中起着至关重要的作用。

另外，2022年11月28日，中国科学技术大学张智、朱霞、刘际及安徽医科大学余骏马共同通讯在Nature Metabolism（IF=20）在线发表题为“A neural circuit for the suppression of feeding under persistent pain”的研究论文，该研究揭示了一种在持续疼痛下抑制进食的神经回路。该研究展示了一个由前扣带皮层(GluACC)的谷氨酸能神经元产生的回路投射到下丘脑外侧区(GluLHA)的谷氨酸能神经元，以抑制持续性疼痛小鼠模型的食物摄入。反过来，这些GluLHA神经元投射到下丘脑弓状核(POMCArc)中的POMC神经元，这是一个众所周知的与减少食物摄入有关的神经元群体。体内钙显像和多四极管电生理记录显示，在持续疼痛的小鼠模型中，GluACC→GluLHA→Arc回路被激活，并伴随着雄性和雌性的进食行为减少。利用化学遗传学抑制这一回路可以缓解摄食抑制症状。作者的研究表明，GluACC→GluLHA→Arc回路通过POMC神经元活动参与驱动持续性疼痛下的进食抑制。这一先前未被发现的途径可以作为疼痛相关疾病的潜在靶点进行探索（点击阅读）。

2022年7月7日，中国科学技术大学张智，安徽医科大学陶文娟及国家卫生研究院 (NIH)Liu Yuanyuan共同通讯在Science 在线发表题为“Sound induces analgesia through corticothalamic circuits”的研究论文，该研究发现声音的镇痛作用取决于小鼠中相对于环境噪声的低（5 分贝）信噪比 (SNR)。病毒追踪、显微内窥镜钙成像和自由移动小鼠的多极记录表明，低信噪比声音抑制了从听觉皮层 (ACxGlu) 到丘脑后核 (PO) 和腹后核 (VP) 的谷氨酸能输入。 ACxGlu→PO 和 ACxGlu→VP 回路的光遗传学或化学遗传学抑制分别模拟了发炎的后爪和前爪中的低 SNR 声音诱导的镇痛作用。这两个回路的人工激活消除了声音诱导的镇痛作用。总之，该研究通过破译听觉系统在疼痛处理中的作用，揭示了声音促进镇痛背后的皮质丘脑回路（点击阅读）。

慢性疼痛是一个普遍的、复杂的全球健康问题，是疾病负担和残疾的主要原因之一。许多用于治疗慢性疼痛的镇痛药物，包括阿片类药物、非甾体抗炎药(NSAIDs)，目前被用于手术中或术后的疼痛控制。然而，副作用和长期滥用而导致的药物成瘾对医生和病人来说仍然是一个严重的问题。因此，有必要发现治疗慢性疼痛的创新疗法。

组织损伤引起的伤害性刺激从脊髓通过多条疼痛上行通路传递到中枢神经系统(CNS)。许多大脑区域，如丘脑、初级躯体感觉皮层(S1)、前扣带皮层(ACC)、岛叶皮层(IC)等参与慢性疼痛的中央调节。其中，丘脑是从多条上行通路接收信息和将伤害性信息传递到多个皮层的中转站。腹后外侧核(VPL)是丘脑的主要体感觉核，VPL处理并整合疼痛信息，同时区分感觉和情绪维度。诸多研究表明VPL及其相关的丘脑皮质回路连接与痛感加工相关。然而，在慢性疼痛的发病机制中，支持VPL相关神经元回路的分子机制仍在很大程度上不确定。

操纵VPLGlu神经元会影响小鼠的痛觉（图源自National Science Review ）

HCN通道是电压门控的阳离子通道，由四种异构体(HCN1-4)组成。自从HCN通道首次被报道调节心肌窦房结细胞的节律，HCN通道随后被确认广泛表达于中枢和外周神经系统；它们似乎是一系列生理过程和病理疾病的关键。关于HCN通道在疼痛发生和信息传递中的作用，最近的研究表明，HCN2通道基因缺失的小鼠在小背根神经节中表现出动作电位放电的消除。此外，在慢性疼痛小鼠模型中，DRG神经元中HCN2通道的表达增强。这些发现提供了强有力的证据，HCN2通道可能是治疗慢性疼痛的镇痛靶点。尽管HCN2通道在丘脑中广泛表达，但它们在慢性疼痛中调节丘脑皮层回路活动的机制在很大程度上仍未阐明。

在本研究中证实了HCN2通道的上调促进了慢性疼痛小鼠模型中VPL (VPLGlu)谷氨酸能神经元的兴奋性增强，并导致后肢初级躯体感觉皮层(S1HLGlu)谷氨酸能神经元的高度活跃。因此，该研究结果表明HCN2通道的上调在慢性疼痛的发展过程中是必不可少的，而封锁它们在VPLGlu神经元中的活性是开发一类新型镇痛药物的可行途径。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/nsr/nwac275

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！