中华流行病学杂志, 2022,43(3) 周虎子威, 赖雪峰, 孙凤, 等.
摘要
如何提高适应性设计随机对照试验报告质量成为目前的关注热点。使用适应性设计的随机对照试验研究报告规范（adaptive designs CONSORT Extension，ACE）在CONSORT 2010声明基础上进行了针对适应性设计随机对照试验的拓展，为规范适应性设计随机对照试验报告提供了指导。本文将重点对ACE拓展和新增的条目进行解读，同时结合实例说明ACE条目清单在实际中的应用。
适应性设计（adaptive design）指在不损害试验完整性与真实性的前提下，利用已完成的试验数据为试验的进一步开展做出适应性调整（adaptation）的多阶段临床试验设计方法。随机对照试验中，研究者在事先设计目标人群、结果变异性、测试的最佳治疗、治疗持续时间、治疗强度和治疗效果的测量细节、规划试验方案时，存在很大的不确定性。如果采用传统的一成不变的试验设计方案，不及时加以调整，难免会增加试验的周期，消耗更多的时间、精力、经费和研究资源，而且疗效较预期差的治疗组患者也无法得到及时的治疗，因此更多研究者开始转向使用适应性设计。适应性设计允许研究人员通过对进行中试验的关键方面或假设进行评估，或根据现有证据停止治疗组或整个试验来更有效地解决研究问题。
适应性设计因目的和需求不同，对应多种具体形式，常见的如针对研究对象（participants）的有样本量的再估计、调整试验人群或选择最有可能从探索性治疗中受益的患者进行进一步试验；针对干预措施（intervention）的有根据试验数据在试验进行过程中调整随机化方案、在一项试验中评估多种治疗方法，以便及早选择有希望的治疗方法或放弃无效、不安全的治疗方法；针对对照组（comparison）的有改变治疗分配比例，以支持显示有益效果的治疗；针对研究结局（outcome）的有出于有效性、无效性或安全性的考虑提前停止试验、调整主要研究假设、目标或主要终点等［］。肿瘤研究领域由于患者病情普遍进展较快，对治疗时效性要求更高，已成为适应性设计应用最多的领域［］。
适应性设计虽更灵活，但不意味着试验设计的“适应性”允许研究人员可以在试验进行过程中根据自身意图随意修改试验设计。事实上，采用适应性设计的试验之所以在适应性调整后仍能保持完整性和真实性，关键一点就在于试验过程中所有可能进行的适应性调整都是在试验开始前事先计划好的。此外，由于适应性调整以试验过程中产生的数据为依据，因此需要保证各阶段试验数据都正确、规范地收集、分析和存储，同时尽可能避免数据分析过程和结果的泄露［］。
适应性试验虽具有诸多优势，但一直以来由于缺乏通用的报告规范指导，已被各领域研究者大量使用的适应性设计随机对照试验不仅论文报告质量参差，也给读者充分理解研究的思路和结果造成了障碍［］，而且难以重复的研究方法、未按计划进行的调整以及不规范的试验报告也让研究的完整性、有效性、透明性受到严重损害。
1996年，为改善随机对照试验报告质量并提高试验方法、结果和推论的重现性，随机对照试验报告规范（Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT）首次发表［］。CONSORT为审稿人、编者及读者提供了判断试验结果可靠性和真实性的重要指南，并在实际应用中广受好评［］。此后，CONSORT在2001年和2010年两次修订［］。CONSORT 2010包含25个报告规范条目，规范了题目摘要、引言、方法、结果、讨论等具体报告内容［］。在CONSORT 2010基础上，为提高适应性设计随机对照试验报告的完整性和试验结果的可重现性，最大限度发挥创新试验设计优势，英国谢菲尔德大学Dimairo等［］于2020年6月发表了CONSORT针对适应性设计的拓展声明（adaptive designs CONSORT Extension，ACE），为适应性设计随机对照试验开发了专门的报告规范。该规范在CONSORT制定小组全程监督下，向来自21个国家和地区的共156名专家征询意见，并在召开一次由27名代表参加的共识会议后对ACE具体条目达成一致。本文结合适应性设计随机对照试验在肿瘤药物流行病学领域应用的案例，解读新增条目，为研究者提供规范报告的参考。
01
ACE的内容
在CONSORT 2010基础上，ACE针对适应性设计新增了7个报告条目，并对部分原有条目进行了修订（表1）。现就ACE新增及改动条目要点进行介绍。
表1使用适应性设计的随机对照试验研究报告规范——ACE条目清单
1. 题目和摘要：①条目1b要求作者在报告的题目、摘要或至少在关键词中提及“适应性”（adaptive）以便其他研究者进行检索、系统综述和Meta分析。②包含为适应性调整提供信息的调整结局（adaptations outcomes）时，题目和摘要中是否报告取决于调整本身是否会影响对最终试验结果的理解。当整个试验或某个治疗组由于调整结局提前终止时（包括只终止一个治疗组），应在摘要中报告。当做出非终止试验的调整时（如改变样本量、更新随机化或在适应性调整后不放弃治疗组），同时又报告了整个试验分析结果时，摘要中可仅描述主要结局。③研究者按预先计划做出适应性调整时，应当在摘要中说明调整内容、依据和实施时间。
2. 适应性设计类型及细节（新增条目3b）：要求研究者描述适应性设计细节。①应说明使用的适应性设计类型及其触发条件和适用范围，根据研究假设和目的解释其设计依据，并总结成文公开共享。②期中分析（interim analysis）指根据预先确定的试验分析计划，在正式数据分析阶段前，结合试验过程中产生的数据比较处理组间有效性和安全性所进行的分析。作者应描述期中分析使用的统计模型，以提高结果的可重复性。③任何修改受试者纳入排除标准的措施都应明确说明。
3. 试验设计和方法的意外变更：重编号的条目3c指出，试验设计和方法的计划外变更会引入偏倚，使预先确定的统计方法失效或使对结果的解释复杂化，降低试验的真实性。因此，作者应①充分报告这些意外变更，如偏离计划的调整和决策规则，以及期中分析的时间和频率变更等。②澄清在获得关键试验信息（如治疗组疗效期中数据）后是否发生了意外变更。这些信息有助于读者评估偏倚的潜在来源及其对结果解释的影响。
4. 主要结局和调整结局：①修订的条目6a要求作者同时报告方案计划的主要、次要和调整结局指标及其测量方法和时间。调整结局通常使用可快速观察的指标，能够在主要结局出现之前被测量，以便指导试验调整。注意尽管使用可早期观察的结局调整试验具有诸多优势，但如果替代结局不可靠也会造成错误推断，如提前放弃具有潜在疗效的治疗方法或将无效治疗方法宣布为有效方法等［］。②条目6a建议作者描述使用调整结局的临床依据，如给出调整结局可以为主要结局提供可靠参考的证据等。例如在一项关于激素敏感型前列腺癌患者的适应性设计研究中，目的是比较塞来昔布联合激素治疗与单独激素治疗的疗效［］。选择的主要结局是患者总生存期，调整结局是无治疗失败生存期（failure-free survival，FFS），选择原因是任何在总生存期中显示出优势的治疗都将在FFS中提前显现，若无FFS优势则不可能获得总生存期优势。
5. 试验结局的意外变更：修订的条目6b要求作者说明计划外的结局变更。在设计试验时，方案计划的适应性调整可以包括对潜在主要终点及假设的选择。但若作者未按计划报告所有试验结局，如仅报告疗效或安全性更佳的结局时，将出现结局报告偏倚。为此，作者应说明试验中哪些结局的改变属于方案计划内的调整，哪些属于计划外变更，并解释结局意外变更符合CONSORT 2010的原因，以便协助读者区分不同结局变动并判断是否出现结局报告偏倚。
6. 样本量及相关操作特性：ACE扩展了条目7a，以反映在适应性设计中除样本量外其他可能要考虑的操作特性。①适应性设计的操作特性主要考虑相应的统计分析行为，受限于试验目标、可行性、伦理等多方面。常涉及的概念包括最大样本量、特定情景下的预期样本量、确定有益治疗的概率及假阳性报告概率等因素。最初计算的样本量实际受到多种因素影响，如试验调整的方式和范围、决策标准、调整的时间和频率、主要结局类型、对关键假设提供证据的方法、拟定的把握度或可接受的假阳性界值、适应性统计方法等。作者应提供推导预期样本量的算法，以便读者重现样本量计算结果。②若试验开始后的样本量调整是计划的一部分，作者应报告期中分析和调整前的初始样本量，以及调整后的最大允许样本量，并按治疗组和总体分别报告每项分析中的样本量。如在一项比较因子Xa抑制剂奥米沙班（otamixaban）与普通肝素（UFH）+依替巴肽（eptifibatide）对非ST段抬高型急性冠脉综合征治疗效果的两阶段适应性设计研究中，第一阶段两种不同剂量奥米沙班治疗组与UFH联合依替巴肽治疗组各1 969名受试者被纳入试验，在第一阶段结束时（获得主要结局数据信息的35%）进行期中分析，由数据监测委员会选定其中一种奥米沙班剂量进入下一阶段试验。根据方案计划的操作特性，即当两个剂量在期中分析中同时通过无效性测试时，根据主要终点选择出“最佳”剂量的随机分配概率参数r=0.6（r=0.5为完全随机选择剂量，r=1为经过系统评价后的最佳选择），对照组事件发生率5%，与对照组相比治疗组相对风险比（risk ratio，RR）为0.75，在所有分析中宣布所选剂量在统计学上优于对照组的概率为88%，根据这些参数在计算机仿真模拟辅助下调整第二阶段两个治疗组样本量各为5 625名受试者［］。
7. 适应性调整决策标准和期中分析：ACE替换了原有的条目7b，使用适应性设计的研究者应以此为准。①作者应说明预先计划的期中分析时间和频率，若实际进行的分析与计划不符，还需说明其原因及实际进行的分析。②决策边界条件（如试验终止条件）、适应性调整参数、主张整体效益和损害证据的标准等应得到描述，必要时应使用决策树或相关算法对复杂决策标准的确定进行辅助。③应澄清决策标准是否具有约束力，以帮助其他研究者评估决策规则被否决或忽略的影响。例如，当有约束力的试验终止条件被忽视并继续试验时，将导致Ⅰ类错误膨胀；而非约束性决策规则被否决则不会对Ⅰ类错误率产生负面影响。
8. 随机化和序列生成：修订的条目8b要求说明适应性调整对随机分配造成的影响。①作者应说明适应性调整后随机化方法和分配规则的变化。②作者应充分描述因适应性调整或其他计划外事件导致受试者分配比例发生的任何变化及原因。③对于采用了反应变量-适应性随机化（response- adaptive randomization，RAR）的试验，还应对激活随机化更新之前的迭代次数、迭代期间调整各组分配比例的随机化方法类型、迭代期后修改随机化分配的算法、为适应性随机化算法提供信息的数据（当使用贝叶斯RAR时，作者应提供所选先验分布的信息）、更新分配比例的频率等内容进行描述。
9. 临时数据保密措施（新增条目11c）：期中分析数据保密措施在大多数适应性设计随机对照试验中没有说明，这导致试验完整性可能因分析结果泄露严重受损。为帮助读者判断期中分析导致偏倚的风险及试验结果真实性，条目11c要求作者描述为最小化潜在操作偏倚而制订的程序，包括说明参与试验的不同人员和数据监督委员会在决策中发挥的作用、获得期中数据并进行分析的人员身份及保密性措施等。
10. 统计方法（新增条目12b）：①ACE修订条目12a要求研究者描述计划中用于分析所有试验结局及其他期中数据的统计方法，以及与研究目标、假设及预先计划的调整相一致的统计模型细节。②新增条目12b要求作者描述用以评估所有关键试验终点并进行推论的统计方法，包括统计结果的不确定性范围、P值等。③若采用贝叶斯分析方法，条目12b要求作者描述用于估计后验概率分布的分析模型、使用的先验分布模型及其细节。④由于可能存在进行适应性调整时未收集到结果数据的受试者（overrunning participant），其结局数据的处理方式、分析方法及其是否与适应性调整之间存在关联应得到说明。
11. 受试者纳入排除流程图：ACE条目13a要求说明被随机化分组接受预期治疗，并产生主要结局及调整结局分析数据的受试者数量。若调整结局中各组受试者数量与原始结局对应的数量不符，作者应分别描述被纳入期中分析的受试者数量，及因未收集到结局信息而未被纳入期中分析的受试者数量。
12. 受试者招募及调整（新增条目14c）：①由于适应性设计的预期方案中可能包括在试验中期舍弃无效治疗组或引入新的治疗组，各治疗组招募时间及随访日期可能存在差异，修订的条目14a要求作者说明是否在同一时期招募了所有治疗组并进行随访，且描述每一治疗组招募及随访的具体日期。②受试者招募不当可能导致试验提前结束，为此条目14b指出作者应报告导致早期试验停止的原因及导致该决定的具体情况。③新增条目14c要求报告受试者数量及纳入排除标准的适应性调整是否符合方案计划的决策标准。研究者应说明根据期中分析和决策标准应做出的适应性调整的实际执行情况，除导致试验停止的调整外还进行了哪些计划外的试验变更，并说明这些变更发生的时间、偏离方案计划的原因以及其他的附加更改。
13. 基线数据（新增条目15b）：①当试验中某些受试者存在特征差异，从而按照计划在预先指定的目标亚群和更广泛的人群中测试某种治疗方法以甄别最大获益人群时，条目15a要求作者按治疗组针对每个感兴趣的亚群和与所检验的假设相符的全部人群提供受试者特征摘要。②当期中或最终分析中与经随机化分配到各治疗组时包含的受试者数量存在显著差异时，条目15a鼓励作者按治疗组同时报告两者的基线数据总结。③试验行为的改变可能导致患者在试验调整前后特征或管理标准上存在差异，试验各阶段的结果可能不一致，这将严重影响研究整体结果的可靠性和真实性。由于很难确定不同阶段之间的受试者特征差异是否由适应性调整后产生的系统误差导致或仅出于偶然，新增条目15b要求作者提供不同阶段受试者特征数据汇总，以帮助读者评估试验人群相似性。
14. 参与数据分析的受试者数量：条目16要求作者应按治疗组报告包括期中分析在内的每次数据分析包含的受试者数量。
15. 结局和效应值估计：①条目17a要求作者报告主要、次要和调整结局中各治疗组的结果、估计的效应大小及其精度（如95%CI），报告的结果应符合方案计划，并与研究问题或目标相一致。②对于人群富集适应性设计随机对照试验，关键假设通常与治疗是否对整个目标人群或仅对某些特定亚群有效有关，条目17a建议作者按治疗组分别呈现特定亚群和全部受试者分析结果。
16. 指导适应性调整决定的试验结果（新增条目17c）：试验不同阶段的治疗效果可能会出现显著差异，阶段性结果异质性的存在使研究者无法整合各阶段试验结果、产生整体证据以验证试验假设，而适应性调整的存在使这一问题更加严重。因此，条目17c要求作者报告用于指导每次调整的期中或阶段结果，随着试验的进展将受试者分配到特定治疗组的概率趋势，以及因缺乏获益或安全性差而被放弃的治疗组或亚群的期中结果等，这有利于减少因选择性披露特定治疗结果而导致的结果报告偏倚。
17. 试验局限性：ACE条目20要求研究者不仅讨论常规随机对照试验中可能存在的试验局限性，如试验潜在偏倚、不精确性、分析策略的潜在多样性、方法或设计意外改变带来的影响等，同时也应讨论因使用适应性设计对局限性产生的影响，如偏离方案计划的调整、期中分析或决策可能引入的偏倚，不同阶段患者特征和治疗效果的潜在异质性，调整结局数据为适应性调整提供支持的可靠性，使用调整结局而非主要结局带来的影响等内容。
18. 试验结果可推广性：在适应性设计随机对照试验中，有许多因素可能会破坏试验的内部和外部真实性。一些情况下，已实施的适应性调整和其他因素可能导致受试者特征随着试验进行发生了未被关注的改变，这导致了试验结果可能仅适用于具有某些特征的亚群。因此条目21建议作者应讨论结果的适用人群、试验结果推广到其他环境或情境的可行性（外部真实性），以及试验设计如何最大限度减少潜在的偏倚（内部真实性）。
19. 其他信息（新增条目24b）：ACE要求披露与试验有关的其他信息，如记录有每次数据分析中统计细节和其他相关信息的SAP技术文件，记录试验适应性调整关键细节的公开访问文件，试验仿真模拟的相关软件、算法及代码，数据监督委员会支持适应性调整的授权及证据等内容。
02
实例解读
该实例于2019年发表于Lancet Oncology。为评估抗肿瘤药物来那度胺维持治疗与无治疗对照组对新诊断多发性骨髓瘤患者的影响，Jackson等［］利用在英格兰、威尔士和苏格兰的110家国家卫生服务医院招募的1 917名多发性骨髓瘤患者进行了一项3期、开放标签的适应性设计随机对照试验。对照ACE条目清单，该报告规范性的评价结果及其原因见表2。整体可见，该实例未充分阐明随机序列生成算法、分配隐匿方法、临时数据保密措施等内容，虽基本遵循了CONSORT 2010有关规范，但对ACE新增条目中评估阶段相似性数据、减小操作偏倚措施、适应性设计操作特性参数等内容报告仍不够充分，整体报告质量可进一步提高。
表2使用适应性设计的研究报告规范——ACE实例解读
03
结语
适应性设计随机对照试验因其节约试验资源、提高研究效率的优点，正在被越来越广泛地运用到临床试验研究中，而适应性调整的复杂性及其对结果可信度的潜在风险也要求研究者必须严格遵守适应性设计的相关规范。研究设计层面，国际上美国食品药品监督管理局（FDA）已于2010年发布了《药物和生物制品临床试验适应性设计》指导原则并于2018年进行了更新，2019年3月国际人用药品注册技术协调会（ICH）已成立专门工作组对适应性设计随机对照试验进行国际协调；我国相关部门也开始着手制定关于适应性设计随机对照试验的有关准则，如国家药监局药审中心已于2021年1月发布《药物临床试验适应性设计指导原则（试行）》，这将持续推动中国研究者对于适应性设计随机对照试验的了解和应用［］。研究报告方面，ACE无疑又为提高适应性设计随机对照试验的报告质量提供了指导规范。同时，随着系列相关指导文件的进一步完善，适应性设计随机对照试验的设计和报告都将更加完整、清晰和严格，并使更多研究者从规范化的适应性设计随机对照试验中获益。
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