厦门大学莫玮/张亮/胡进揭示小胶质细胞通过Piezo1感知淀粉样斑块硬度限制阿尔茨海默病进程

阿尔茨海默病(AD)的病理特征是细胞外淀粉样蛋白-β(Aβ)斑块，其对周围脑组织机械特性的影响尚不清楚。小胶质细胞感知和整合微环境的生化线索，然而，小胶质机械感应通路是否影响AD的发病机制尚不清楚。

2022年11月10日，厦门大学莫玮、张亮及胡进共同通讯在Neuron（IF=19）在线发表题为“Microglial Piezo1 senses Aβ fibrils stiffness to restrict Alzheimer’s disease”的研究论文，该研究表明小胶质细胞通过机械力受体Piezo1感知纤维化Aβ硬度而激活，以抑制阿尔茨海默病。该研究观察了Aβ斑块相关组织的硬度升高，并观察了Aβ斑块相关小胶质细胞中压电型机械敏感离子通道组件1的选择性上调。

Piezo1感知到Aβ纤维的刚性刺激，随后诱导Ca2+内流，以促进小胶质聚集、吞噬和Aβ斑块的压实。缺乏Piezo1的小胶质细胞导致Aβ病理的加剧和认知功能的下降，而激活Piezo1的小胶质细胞则改善了5×FAD小鼠的大脑Aβ负担和认知功能障碍。总之，该研究结果表明Piezo1，一种小胶质细胞中Aβ纤维硬度的机械感应器，是AD潜在的治疗靶点。

阿尔茨海默病(AD)是老年人最常见的神经退行性痴呆。病理学上，AD的特征是存在细胞外淀粉样蛋白-β (Aβ)斑块和细胞内含有磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结，两者都与神经元损伤、突触功能障碍和随后的认知障碍有关。人类遗传学研究已经揭示了一些与AD风险密切相关的常见和罕见的遗传位点。值得注意的是，与中枢神经系统(CNS)中其他类型的细胞相比，许多这些风险位点与报道为特异性或高表达的小胶质细胞基因相关。这一广泛趋势涉及小胶质细胞，因为存在于脑实质中的主要免疫细胞已成为AD发病机制中的关键角色。

小胶质细胞功能的多样性源于它们对局部微环境线索做出动态反应的能力。小胶质细胞主动识别并吞噬 Aβ 聚集紧密包裹在致密斑块周围，并提供密封的物理屏障，避免淀粉样纤维向外延伸。Aβ斑块的复杂生化成分，如错误折叠的蛋白质、核酸和脂质，通过其特异性受体触发小胶质细胞反应。先前的研究报道，Aβ斑块具有由密集折叠的Aβ片形成的刚性核心。物理信号，包括基质硬度或粗糙度，同样可以增强免疫细胞的募集和激活。

由于广泛的神经元细胞死亡和水肿，以及AD小鼠模型中的脱髓鞘，整体大脑僵硬度趋于降低。然而，随着AD的进展，刚性Aβ原纤维形成Aβ斑块；目前尚不清楚 Aβ 斑块是否会影响局部组织僵硬以及它如何参与AD 病理学。鉴于Aβ斑块的独特物理性质，人们很容易推测Aβ斑块对小胶质细胞具有机械刺激。然而，小胶质细胞在各种病理状态（例如AD中的Aβ沉积）的发展中如何感知和响应其微环境中的机械变化尚未阐明。

机理模式图（图源自Neuron ）

正确的机械传感需要机械敏感蛋白质，称为机械敏感性离子通道（MSIC）。小胶质细胞表达几种MSIC，这是小胶质细胞活化的基础，主要通过调节细胞内Ca2+稳态。Piezo1 在进化上是保守的，并被各种机械刺激激活，包括剪切应力、硬度和跨多种细胞类型的周期性压力， 通过允许细胞外Ca2+内流促进Ca2+信号的传递。在Aβ沉积的小鼠海马中观察到Piezo1的显著增加。然而， Piezo1 是否有助于 Aβ 斑块的小胶质细胞机械传感尚未得到探索。

本研究发现，在5×家族性阿尔茨海默病(FAD)小鼠脑切片中，远离淀粉样斑块核心的Aβ斑块相关脑组织(PATs)和非Aβ斑块相关脑组织(NPATs)的力学性质存在差异。该研究发现Piezo1离子通道是小胶质细胞中典型的MSIC，它能维持小胶质细胞对Aβ纤维硬度的反应。此外，在AD小鼠模型和患者中，Piezo的上调被证明与Aβ斑块严格相关。

值得注意的是，作者证明了小胶质细胞Piezo1缺乏损害小胶质细胞吞噬和压缩Aβ斑块，从而促进5×FAD小鼠的进一步病理恶化，这表明小胶质细胞Piezo1在预防或控制AD中Aβ病理进展中的关键作用。随后，全身施用Piezo1特异性激动剂Yoda1，降低了5×FAD小鼠的Aβ负担并改善了认知能力下降，表明Piezo1因此可能是AD治疗的潜在治疗靶点。

该论文的第一作者兼共同通讯作者为胡进博士；博士生陈强、硕士生朱泓瑞以及厦门大学附属翔安医院麻醉科侯立朝主任为本文共同第一作者。莫玮教授和张亮副教授为本文共同通讯作者。本研究工作得到国家重点研发计划项目，国家自然科学基金委杰出青年基金，国家自然科学基金委青年、面上基金，福建省自然科学基金，厦门大学校长基金等的资助和支持。

原文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)00954-0

转自：“iNature”微信公众号

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