新出现的SARS-CoV-2变异通常在刺突(S)蛋白S1亚基中有许多突变，正在削弱当前疫苗和抗体疗法的效力。这就需要针对S蛋白中较为保守的区域研制抗变异SARS-CoV-2疫苗。
2022年11月10日，中国科学院昆明动物研究所郑永唐、福建师范大学欧阳松应及复旦大学姜世勃共同通讯在Cell Research（IF=46）在线发表题为“A variant-proof SARS-CoV-2 vaccine targeting HR1 domain in S2 subunit of spike protein”的研究论文，该研究开发了一种以刺突蛋白S2亚基的HR1结构域为靶点的抗变异SARS-CoV-2疫苗。该研究以S蛋白S2亚基中保守的HR1结构域为靶点，设计了重组亚基疫苗HR121。HR121由HR1-linker1-HR2-linker2-HR1组成，在构象和功能上与S2亚基融合中间构象中的HR1结构域相似。
在兔子和恒河猴中免疫HR121可产生抗SARS-CoV-2及其变异的强效交叉中和抗体，特别是Omicron亚型。HR121疫苗在hACE2转基因小鼠、叙利亚金仓鼠和恒河猴中对SARS-CoV-2原型感染获得了近乎完全的保护，并在叙利亚金仓鼠中对Omicron BA.2感染获得了有效保护。该研究表明，HR121是一种很有希望的抗变异SARS-CoV-2疫苗的候选疫苗，它在S2亚基中有一个新的保守靶点，可用于对抗当前和未来的SARS-CoV-2变异。
另外，2022年11月5日，西北农林科技大学张磊、沈锡辉和福建师范大学欧阳松应共同通讯在Nature Communications 发表题为“Autoinducer-2 and bile salts induce c-di-GMP synthesis to repress the T3SS via a T3SS chaperone”的研究论文，该研究结果支持一种模型，在该模型中，细菌感知种群密度的变化和宿主衍生的线索来调节c-di-GMP合成，从而通过c-di-GMP响应的T3SS伴侣调节T3SS的活性（点击阅读）。
2022年11月2日，福建师范大学欧阳松应团队在Nucleic Acids Research（IF=19）在线发表题为“Structural insights into target DNA recognition and cleavage by the CRISPR-Cas12c1 system”的研究论文，该研究通过CRISPR-Cas12c1系统进行了对靶DNA识别和切割的结构研究。该研究的发现为将CRISPR-Cas12c1系统开发成高效、高保真的基因组编辑工具提供了有价值的信息（点击阅读）。
SARS-CoV-2进入宿主细胞的步骤是开发疫苗和治疗方法的主要靶点。刺突蛋白(S)通过将其S1亚基结合到宿主受体血管紧张素转化酶2 (ACE2)上，介导SARS-CoV-2的进入，随后通过其S2亚基促进病毒和细胞膜融合，导致病毒基因组释放到细胞质中。S1亚基,尤其是它的受体结合域(RBD)和N端结构域(NTD),诱导宿主中显性中和抗体（nAb）的产生，并作为疫苗设计的主要抗原。
然而，来自宿主的选择性压力以一种方式作用于S1亚基，增加了同样数量的新变异的突变数量。这种“多米诺骨牌”效应正在稳步削弱当前一些抗体和疫苗的效率，并导致接种疫苗的个体中不断并可能出现突破性感染，这些感染来自某些变异，如Delta、Omicron BA.1及其子系，包括BA.2、BA.3、BA.4和BA.5，以及其他新兴的重组或杂交变异。
重组蛋白HR121的设计与表征（图源自Cell Research ）
S2亚基与S1亚基不同，它以预融合构象埋藏在S蛋白内，在病毒感染或用其全氨基酸序列接种疫苗后诱导少量针对SARSCoV-2的nAbs。S2亚基包含两个重要的结构域，七聚体重复序列1 (HR1)和七聚体重复序列2 (HR2)，在冠状病毒中高度保守。根据目前公认的I类包膜病毒(如HIV-1、流感病毒和冠状病毒)的膜融合模型，当S2同型三聚体中的疏水融合肽(FPs)插入宿主细胞膜时，融合发生。因此，与FP相邻的HR1和HR2瞬间暴露，形成“融合中间体”或“前发夹中间体”构象。
随后，3个HR2多肽反平行向后移动，折叠进HR1三聚体α-螺旋内核的三个表面凹槽中，形成不可逆的6- α-螺旋束(6-HB)结构，保持病毒与细胞膜的紧密接触，促进膜融合。在此过程中，一些HR2来源的多肽与HR1三聚体和罕见的单克隆抗体(mAbs)结合，与HR2具有高度亲和力，可以干扰HR结构域从6-HB融合中间到融合后结构的构象转变，从而显示出对多种SARSCoV-2变异、冠状病毒甚至HIV-1的广谱抗病毒活性。因此，存在于S2亚基融合中间构象中的保守的HR1和HR2结构域可能成为疫苗开发的潜在靶点。
然而，先前关于HIV-1-和流感病毒的报道表明，融合中间体是短暂且不稳定的，它在包膜病毒中的结构到目前为止还没有得到解决，这使得设计一种能够模仿其构象并在体内激发高活性nAbs的免疫原变得困难。例如，一项HIV-1的主要研究利用HR1和HR2的核心区域，设计了一个5螺旋蛋白，将三个截断的HR1和两个截断的HR2连接在一起(包括HR1 - HR2 - HR1 - HR2 - HR1)。这种蛋白质缺少一个HR2螺旋；因此，HR1三聚体内核的一个表面凹槽未被占据，可以作为HR1的抗原表位。然而，靶向该空缺的单克隆抗体仅在亚纳米摩尔范围内表现出较弱的抗HIV-1活性。
该研究还发现，人呼吸道合胞病毒(hRSV)的5螺旋蛋白对hRSV只产生微弱的nAb滴度。此外，其他一些关于HIV-1的研究已经开发了一些基于HR1的三聚体，由三种不同的截断的HR1组成，如N35CCG-N13、(CCIZN36)3、(CCIPN36)3和N46FdFc，但由这些蛋白诱导的nAbs被证明同样弱且不令人满意。
在这项研究中，该研究提供了一种新的策略来开发SARS-CoV-2疫苗。该研究从SARS-CoV-2中设计了一个重组蛋白HR121，该蛋白能高度模仿S2亚基融合中间体中HR1三聚体内核的构象。用HR121免疫诱导了针对SARS-CoV-2及其主要变异株（包括当前大流行性奥密克戎亚谱BA.1、BA.2、BA.3、BA.4/5）的强效广谱抗体。此外，用该蛋白接种疫苗，对叙利亚仓鼠和恒河猴的SARS-CoV2原型(以下称为SARS-CoV-2)感染提供了几乎完全的保护，并对叙利亚仓鼠的Omicron BA.2变异挑战提供了有效的保护。因此，本研究表明S2亚基中保守的HR1结构域模拟了融合中间构象，可作为开发抗变种SARS-CoV-2或泛沙贝科病毒疫苗的新靶点。
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https://www.nature.com/articles/s41422-022-00746-3
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