创伤后应激障碍（ post-traumatic stress disorder，PTSD） 是人们在经历重大创伤事件后延迟出现和持续存在的严重精神障碍，目前发病机制尚不清楚，人群中总体发病率为8%。PTSD患者通常呈现出回避、入侵、高警觉、情绪和认知改变等症状。目前，PTSD的治疗主要采用药物（例如五羟色胺再摄取抑制剂） 及心理干预（如认知行为疗法） 等方法，但治疗效果不理想且个体差异较大。同时，PTSD的生物学机制尚未明确，对临床药物的研发造成了极大困难。随着对PTSD发生发展的神经生物学机制的深入研究，PTSD的动物模型被运用于PTSD的病因、病理机制及治疗的研究中。
动物的选择
可以用于PTSD研究的实验动物有啮齿类动物、兔子、斑马鱼、猪等，而以大小鼠为代表的啮齿类动物在PTSD研究中被使用的最多。由于PTSD在病因和症状上和抑郁症的重合性，许多PTSD的关键症状都已经在啮齿类动物身上实现了重现，而旷场、高架十字迷宫、强迫游泳等实验的开发也为啮齿类动物焦虑、抑郁、社交回避等PTSD症状的检测提供了可能。
与猪等大型哺乳动物相比，啮齿类动物易于处理、繁殖速度快、寿命短等特点提高了实验的效率。而对于斑马鱼等低等动物来说，啮齿类动物有更发达的中枢神经系统，与人类有更高的遗传相似性; 且被认为与PTSD的发生密切相关的恐惧和焦虑的神经回路在整个进化过程中高度保守，有利于人类通过研究啮齿类动物进行PTSD分子生物学研究。
造模方法
01
单程长时刺激模型（single prolonged stress，SPS）
SPS模型是第一个能够模拟人类 PTSD 患者下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal gland，HPA） 轴改变的模型。
造模方法：将动物束缚2h，随后动物在24℃左右的水中进行20min的强迫游泳，休息15min后，用乙醚蒸汽麻醉直至其失去意识，最后将动物放置在安静的环境下7～14d。
优缺点：SPS模型是第一个可以模拟PTSD患者海马和内侧前额皮层中HPA轴的激活以及神经化学物质活性降低的动物模型，其在多个实验室取得结果的一致性为我们研究PTSD提供了一种标准的程序，但其局限性在于缺乏创伤相关线索和性别差异的数据。
02
足底电击模型（foot-shock，FS）
FS是一种能影响身体和情绪的复杂应激源。该模型诱导的行为能够满足PTSD动物模型的表面效度，例如持续的恐惧反应，情绪淡漠、社交回避、高觉醒、持续的睡眠障碍、认知障碍和肾上腺皮质功能减退等症状。
造模方法：将受试动物放入电击箱中，通过尾巴或者脚给予不可避免的电击，电击强度一般为（1.0～3.0mA），时间一般为（2～20 s） 。
注意事项：足底电击是一种富含厌恶情感刺激的物理创伤事件，用于PTSD模型制备时，动物重新暴露于环境或者声音等中性刺激时会引起典型的PTSD样症状，包括持续的回避和僵立、焦虑、夸张的惊吓反应和睡眠异常，满足PTSD动物模型的表面效度。
优缺点：电击模型制备能很好地满足动物模型制备的表面效度，可用于探究不同类型PTSD症状的发生机制及探究新的治疗靶点，且电击作为创伤源简单、易操作且可控性强，缺点在于电击并不是制备PTSD模型的特异性方法，且不同实验室之间使用的电击条件没有形成统一化的标准。
03
水下创伤模型（underwater trauma，UWT）
UWT模型是一种动物短暂暴露于高强度压力的模型。
造模方法1：将大鼠放入撤去平台的水迷宫中游泳1min，随后，用金属网将大鼠从水中捞起使之不能随意游动。
水下创伤不同于强迫游泳，该模型模拟了生活中“溺水”这一应激源的创伤性事件。
造模方法2：大鼠连续四天强制在水迷宫中游泳5min，在第四次游泳后用专用金属网（20cm×10cm×15cm） 将它们浸入水中 45s。
UWT模型优势：UWT可以在不损害任何组织的情况下对其空间记忆以及海马突触可塑性造成损伤，并产生焦虑样行为。
04
社交挫败（Social defeat，SD）
研究发现长期社交失败的小鼠通过其社会互动水平可被分为“敏感性”或“弹性”。敏感性动物会表现出长期的社会回避、焦虑等类似抑郁的症状行为，而弹性动物则不会表现出明显的社会回避或其他抑郁症状，只有焦虑状态的增加。
造模方法：首先筛选出有攻击性的雄性大鼠做为居住者，每次将受试动物作为入侵者放入居住者的笼子中5～10min，然后剩余时间用隔板将两者分开，避免身体接触，但保持其他感官刺激，重复这个过程几天，这种类型的社会心理压力应激会产生一系列的类PTSD样表现，包括社交回避及焦虑等典型特征。
优缺点：SD模型现在的应用比较局限，主要用于研究与欺凌相关以及青少年压力的实验动物行为变化，较SPS模型动物更常应用于抑郁症以及应对压力时个体差异的研究。
05
社会隔离模型（social isolation，SI）
SI也称社交孤立，将拟建模鼠单独饲养3～4周，失去与同龄鼠社交接触的机会，造成行为、生理上的功能失调以及分子机制的改变。
优点：SI模型可以很好的模拟PTSD患者对应激事件的回避行为（表现为恐惧反应增强）和恐惧记忆消退的障碍。
06
不可预计性应激模型 （unpredictable variable stress/chronic unpredictable stress，UVS）
UVS模型最初用于构建抑郁模型，但由于其能够产生PTSD相关行为表现并且对 SSRIs类药物和氯胺酮保持长期敏感性，具有良好的表面效度和预测效度，因此也作为PTSD的动物模型来进行研究。
该模型通过使用数种不同的应激源，从而引起拟建模鼠行为及生理异常。应激源主要有: 垫料潮湿、无垫料、笼子倾斜、居住拥挤、悬尾、束缚应激、食物或者水的剥夺、天敌气味应激、热刺激、不可逃避电击、剧烈的声刺激或光刺激、社交应激、强迫游泳和昼夜颠倒等。每天随机地接受其中几种应激源的刺激，持续1～8周时间。
UVS模型用途：可以诱导动物产生除特定线索性回避外的大多数PTSD相关行为。有研究表明该模型可使恐惧环路异常（杏仁核及其亚群的c-Fos水平较高），且易感和非易感的大鼠在海马和皮质功能活性方面也存在差异。该模型也能够诱导 HPA 轴相应后续应激或地塞米松的负反馈调节。
总结
目前没有一个动物模型能够完全地模拟PTSD，每个模型都只能模拟其中一种或几种症状，这给研究带来了一定的局限性，因此应通过不同的模型以及不同的症状表现特点来研究PTSD的发病机制和治疗干预措施。
来源：
[1]孙浩然,徐艳玲,李长江,连波,王艳郁,孙琳.创伤后应激障碍的啮齿类动物模型研究进展[J].中国实验动物学报,2020,28（02）:254-259.
[2]王畅,邵水金,刘玉璞,朱晶.创伤后应激障碍动物模型研究概况[J].中国实验动物学报,2018,26（03）:404-409.
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