基因疗法使癫痫发作频率降低80%

来自英国伦敦大学神经学研究所临床与实验性癫痫科的研究团队开发了一种降低过度活跃的脑细胞兴奋性的方法，于今年11月发表在《Science》。通过这种方法抑制神经元活动可以有效治疗癫痫——实验中小鼠的癫痫发作频率平均下降了80%。

由于目前有近三分之一的癫痫患者对可用的抗癫痫药物没有反应。已经有研究提出了几种基因治疗方法，但是这些方法倾向于不加区别地作用于给定大脑区域中的所有神经元，因此尽管现有的基因疗法提供了调节神经元兴奋性的能力，仍存在很大的局限性。

而这项研究成果的通讯作者UCL大学的Dimitri Kullmann博士及其团队可能找到了解决方案的关键线索。基于AAV的基因治疗方法能利用癫痫发作相关的生化信号来有区别的降低神经元兴奋性，从而在不干扰正常细胞的情况下产生持久的抗癫痫效果。

研究考虑使用立早基因（immediate early genes，IEGs）启动子标记神经元，经筛选锁定了cfos基因的启动子与KCNA1钾离子通道基因的组合，当cfos过度表达时，会降低神经元兴奋性和突触神经递质释放。

活性依赖基因疗法示意图（Gabriele Lignani）

Kullmann博士解释道：“通过IEGs，如果癫痫发作消失，转基因的表达将下降到基线并回到常态，就好像神经元没有被修改一样，这能减轻对大脑做不可逆操控的担忧。”

实验结果显示，接受治疗的癫痫小鼠，癫痫发作减少了约80%，其中一些小鼠甚至不再发作，并且这种疗法对于小鼠的认知能力没有任何负面影响。

在动物试验中取得良好结果后，研究人员成功地将基因治疗系统应用于用干细胞分化而来的人类皮层组合体(human cortical assembloids，hCAs)，即人脑类器官培养物。Kullmann介绍，“诚然，这是一个非常简化的系统，但它是人类的。我们可以利用相同的cFos-EKC通路。它能对化学刺激做出反应，引发看起来很像癫痫发作的事件。”结果显示，在第一次给与化学刺激时人类神经元便成功表达了钾离子通道基因，在第二轮时神经元细胞停止了癫痫样活动，成功重现了小鼠模型中的研究结果。

Kullmann推测癫痫是一种以神经元过度活跃为特征的精神或神经疾病。“有证据表明，在帕金森氏病中，也存在特定回路过度活跃；早期精神分裂症或首发精神病也是如此，” Kullmann说：“抑制它能否阻止患者发展成精神分裂症是一个悬而未决的问题。但是，我们已经用深度大脑刺激治疗了一些疾病，这也是通过抑制特定的神经元来起效的，例如帕金森。” 因此他认为理论上，这种方法也可以推广到更多的神经系统疾病。

文献原文：

On-demand cell-autonomous gene therapy for brain circuit disorders

转自：“科研腔”微信公众号

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