Nature子刊：长期摄入高蔗糖诱导小鼠脂肪肝有性别差异？

导读

几乎所有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的有效治疗都涉及减少脂肪，这表明肝脏和脂肪组织之间的代谢轴对NAFLD的发展至关重要。由于过量的饮食糖摄入可能是NAFLD的启动因素，我们已经描述了与典型的人类食用量相关的液体蔗糖摄入的代谢影响。在肝脏、脂肪组织和微生物组中，雌激素可诱发性二态效应;差异与脂肪变性的严重程度一致。我们发现，当脂肪变性与胰岛素反应性受损脱钩时，性别是影响蔗糖驱动的脂质储存和新生脂肪酸合成对整个肝脏甘油三酯池的贡献的调节因素。我们的研究结果为性别如何影响脂肪-肝脏串扰的调节提供了生理学上的见解，并强调了肝外代谢在饮食诱导的脂肪变性和NAFLD发病机制中的重要性。

论文ID

题目：Chronic intake of high dietary sucrose induces sexually dimorphic metabolic adaptations in mouse liver and adipose tissue

译名：长期摄入高蔗糖诱导小鼠肝脏和脂肪组织的性别二态代谢适应

期刊：Nature Communications                               

IF：17.69

发表时间：2022.10.13

通讯作者单位: 美国中西部大学

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-022-33840-6

主要内容

在这里，我们表明，长期摄入与典型人类摄入浓度相关的液体蔗糖，可诱导肝脏、脂肪组织和微生物组的性别二态代谢效应;这些差异可能导致蔗糖诱导的肝脏脂肪变性的严重程度和NAFLD的进展。本研究提供的证据表明，在胰岛素反应性或葡萄糖耐量没有系统性损伤的情况下，性别是一个调节因素，它与高饮食蔗糖摄入量的影响相互作用，以指导脂质储存，并决定新生脂肪酸合成对肝甘油三酯池的贡献。这些发现为性别如何影响脂肪-肝脏串声的调节以响应饮食糖摄入提供了生理学上的见解，并强调了肝外代谢在饮食诱导的脂肪变性和NAFLD发病机制中的重要性。

蔗糖是一种天然的双糖，由等量的单糖葡萄糖和果糖组成。精制蔗糖和高果糖玉米糖浆(在成分上与蔗糖没有明显区别)是人类饮食中最常见的添加糖。长期以来，人们一直推测果糖单糖绕过糖酵解调节直接进行从头合成脂肪酸的能力是对膳食糖摄入的反应引发NAFLD的机制。事实上，在临床前和人群中的许多报告都支持果糖摄入会导致脂肪变性的论断。然而，果糖很少被单独摄入，添加糖也不会以经常被用于诱导动物模型脂肪变性的过高浓度摄入，而且在人类中有证据表明，只有那些已有代谢疾病的人在能量平衡的情况下摄入果糖时，肝甘油三酯才会增加。这种可译性的缺乏，以及长期支持的概念，即肝脏代谢与内分泌信号和来自其他组织内源性产生的代谢中间体的系统性线索紧密耦合，使得很难得出关于由摄入膳食糖引起的NAFLD的启动病理生理学的机制结论。

蔗糖的摄入调节大量营养素的代谢和储存

在目前的研究中，我们使用了一个慢性糖摄入的模型，在这个模型中，用食物喂养的小鼠在其饮用水中摄入的蔗糖浓度代表了许多供人类食用的含糖饮料。“剂量”的蔗糖在增加脂肪和诱导肝脏脂肪变性方面是有效的，而不会对胰岛素反应性或葡萄糖耐量造成系统性破坏。值得注意的是，与之前的研究相比，我们观察到，在生理上合理的蔗糖摄入后，肝脏甘油三酯的积累主要是由雄性小鼠中脂肪细胞脂肪分解产生的脂肪酸的再酯化和雌性小鼠中肝脏从头合成脂肪酸的再酯化联合驱动的。此外，我们发现atgll驱动的脂肪细胞脂解作用是蔗糖相关脂肪变性所必需的，尽管抑制脂解作用对雌性小鼠的脂肪变性只有部分保护作用。结合我们观察到的男性脂肪组织中储存脂质的能力高于女性，这些发现表明，高糖摄入环境下的脂肪变性可能是脂肪组织脂肪分解失调和脂肪细胞储存脂质能力降低的次要后果，而不是肝脏代谢本身的主要缺陷。如果这一论断是正确的，它可能有助于解释为什么迄今为止对NAFLD最有效的治疗方法包括通过饮食和锻炼或手术减重来减少脂肪。

蔗糖摄入通过性别特异性机制增加肝脏甘油三酯含量

在我们的模型中，系统性胰岛素反应性(和葡萄糖耐量)的保持表明，脂肪变性机制与长期摄入蔗糖后胰岛素敏感性受损机制明显脱钩，在雌性小鼠中，明显肥胖。在人类中，含糖饮料的摄入与NAFLD密切相关，但并不总是与肥胖相关。此外，在人类或动物模型中，NAFLD并不总是与肥胖或胰岛素抵抗同时出现5，这表明NAFLD的病因可能与其他代谢共病的病因不同。我们的研究结果表明，在高饮食蔗糖摄入导致的NAFLD的情况下，脂肪变性的发展不太可能与负责系统性胰岛素抵抗的机制有内在联系。然而，值得承认的是，在目前的研究中，接受蔗糖的小鼠迅速减少了固体食物的摄入量，可能是作为一种调节总热量摄入的方式。一方面，摄入蔗糖的老鼠和对照组的老鼠在能量摄入方面没有差异，这加强了我们的一些观察，因为它防止了过量能量摄入的混淆效应。另一方面，在添加蔗糖之后，接受蔗糖的小鼠的宏量营养素摄入量发生了改变。根据周氏饮食制造商提供的大量营养素分解，摄入蔗糖的雄性和雌性小鼠消耗较少的蛋白质(分别为14.2%和16.9%，而摄入25%)和较少的脂肪(分别为9.6%和11.5%，而摄入17%)，这些差异可能导致了我们在长期摄入蔗糖的小鼠中观察到的一些特征，包括保持胰岛素敏感性。例如，在接受蔗糖的小鼠中，蛋白质摄入量的降低和随后支链氨基酸可用性的降低可能有助于维持全身胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。

蔗糖摄入在雄性和雌性小鼠的脂肪组织中引起不同的转录反应

总结

总之，本研究已经证明，性别是调节脂肪组织和肝脏脂质代谢的调节因素。我们证明，摄入与人类摄入浓度相关的液体蔗糖的小鼠发生脂肪变性主要是脂肪组织脂肪分解失调的结果，雌性小鼠发生脂肪变性的严重程度的增加是由重新酯化增强和重新脂肪酸合成上调驱动的。我们推测，脂肪组织和肝脏中的性别二态代谢反应可能是由于雌激素信号受损直接通过ERα和/或间接通过循环中间体作用于ERα。未来的研究将探讨慢性糖摄入衰减雌激素信号的机制及其在肝脏-脂肪串扰中的作用。此外，我们的研究结果强调了在实验设计中包括两性的临床前研究的重要性，以及在涉及宏量营养素代谢研究的临床前研究中增加可译性的必要性。最后，当考虑逆转NAFLD的治疗策略时，更应该强调肝外脂质代谢和性别和性激素信号的影响。

机制总结图

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-022-33840-6

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！