背景：
神经内分泌肿瘤(NENs)几乎可以发生于任何器官，从分化良好的惰性神经内分泌肿瘤(NETs)到分化较差的高度侵袭性神经内分泌癌(NECs)，包括小细胞肺癌(SCLC)。这些肿瘤被认为主要起源于遍布全身的神经内分泌前体细胞，也可以通过器官特异性上皮细胞类型的神经内分泌转分化发生。因此，尽管存在一些器官特异性差异，但NENs构成了一组与起源部位无关的共享关键基因组和表型特征的肿瘤类型。对这些疾病实体的代表性临床前模型的建立，以及对人类肿瘤标本的分析，提供了对其具有治疗意义的生物学关键方面的重要见解。
简介：
2022年10月28日，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Charles M. Rudin教授课题组在Nat Rev Clin Oncol（IF: 65.0）杂志上发表题为“Neuroendocrine neoplasms of the lung and gastrointestinal system: convergent biology and a path to better therapies”的文章[1]。本文将从临床和生物学角度对目前对胃肠道和肺NENs的认识进行综述。NENs的研究通常因肿瘤的起源部位而孤立，而一个横切的视角可能会使一个领域的进展加速其他领域的研究。因此，我们旨在强调，更好地理解不同器官NENs的共性和差异，可以更有效地指导临床研究，以确定治疗靶点，最终优化患者治疗。
主要结果：
临床病程及预后。
NENs不同的临床病程强调了这些疾病实体的异质性。初诊神经内分泌肿瘤（NETs）和神经内分泌癌（NECs）患者的预后完全不同。肺类癌和GEP-NETs通常是生长缓慢的肿瘤，在转移前通常无症状;即使在诊断出转移性疾病后，预期总生存期(OS)也以年为单位。一部分NETs被称为“功能性”，由于特定激素的过度产生而出现特征性症状，这些激素可以反映细胞来源或异常发生。功能性NETs过去占确诊的GEP-NETs的大多数，但现在占病例的约40%，这种下降可能反映出由于成像和筛查技术的改进，非功能性NETs的检出率上升。由肿瘤产生分泌的血管活性激素(包括血清素)引起的类癌综合征可导致腹泻、潮红和喘息;这种综合征很少在肺类癌中发生，但在GEP-NETs患者中更为常见(发生率约为19%)，尤其是已转移至肝脏的小肠NETs。产生导致内分泌综合征的激素，如胰岛素(胰岛素瘤)、胃泌素(胃泌素瘤)和胰高血糖素(胰高血糖素瘤)的功能性GEP-NETs通常起源于胰腺。这些激素的分泌不是肺类癌的典型表现。
与NETs形成鲜明对比的是，GEP-NECs、SCLC和LCNECs是具有广泛转移潜能的侵袭性肿瘤(图1)，因此预后特别差。约70%的NECs患者在诊断时已发生转移性疾病，任何形式的ⅳ期NEC患者从诊断转移性疾病到预期寿命约为1年。SCLC常见的转移部位包括脑、肝、肾上腺和骨。正如在NETs中观察到的那样，肺和胃肠道NECs的常见转移部位谱不同(图1)，类似地部分反映了从肿瘤起源部位流出的血管的解剖结构。约25%的IV期SCLC患者在诊断时已发生脑转移，高达80%的患者在临床过程中发生脑转移，而GEP-NECs患者仅为~2%。肝脏是GEP-NECs最常见的转移部位。
图1：肺和胃肠道NENs转移扩散的常见轨迹
病理分期。
NENs的诊断是基于肿瘤的形态学特征，并支持神经内分泌标志物的免疫组织化学染色，如突触素、嗜铬粒蛋白A、CD56和胰岛素瘤相关蛋白1。值得注意的是，CD56表达虽然在其他神经内分泌标志物的背景下有用，但对NENs缺乏特异性，因此不能诊断。大多数NETs稳健地表达所有这些神经内分泌标志物，而它们在NECs中的表达是可变的和异质性的，尤其是在SCLC中。肿瘤的形态学分化、核分裂象计数和Ki67增殖指数可作为肺和胃肠道NENs的病理诊断依据。
NENs的诊断是基于肿瘤的形态学特征，并支持神经内分泌标志物的免疫组织化学染色，如突触素、嗜铬粒蛋白A、CD56和胰岛素瘤相关蛋白1。值得注意的是，CD56表达虽然在其他神经内分泌标志物的背景下有用，但对NENs缺乏特异性，因此不能诊断。大多数NETs稳健地表达所有这些神经内分泌标志物，而它们在NECs中的表达是可变的和异质性的，尤其是在SCLC中。肿瘤的形态学分化、核分裂象计数和Ki67增殖指数可作为肺和胃肠道NENs的病理诊断依据。
图2：神经内分泌肿瘤的组织学
转录组和分子学分类。
对临床SCLC标本进行的多组学分析以及临床前模型的验证研究帮助我们建立了基于关键发育转录因子(包括ASCL1、NEUROD1和POU2F3)的差异显性表达的SCLC分子分类(图4)，这些因子分别定义了SCLC-A、SCLC-N和SCLC-P亚型)。第四种亚型(通过单个转录调节因子的表达来确定)与YAP1高水平表达相关，因此被称为SCLC-Y。然而，随后在蛋白水平进行的分析提示，YAP1并不能定义SCLC的一个独特亚型，而是一种免疫炎症更严重的神经内分泌低状态，因此被称为SCLC-I。相比之下，ASCL1和NEUROD1是已知的神经内分泌细胞发育的主要调节因子，POU2F3在丛状细胞(肺和其他上皮细胞中的一种罕见细胞类型)的发育中表达，并为丛状细胞的发育所必需。SCLC-A和SCLC-N表现出典型的“神经内分泌高”表型，而SCLC-P和SCLC-Y(或SCLC-I)的神经内分泌标志物表达低或缺失。鉴于代表不同SCLC亚型的细胞状态与不同的治疗脆弱性相关，包括SCLC- a肿瘤对dll3靶向治疗的敏感性和SCLC-N肿瘤对Aurora激酶抑制剂的敏感性，以及SCLC-I对化疗耐药但对免疫疗法的敏感性增加，因此转录亚型分型可能具有临床意义。尽管如此，SCLC可能具有瘤内亚型异质性和亚型转化的潜力。迄今为止，这一过程在临床前模型中得到了最好的描述，并且与疾病进展相关，SCLC-A的早期原位病变富集，SCLC-N或SCLC-Y表型的转移病变富集。
肿瘤微环境。
虽然有限的生物样本限制了对许多肿瘤亚型的深入分析，但一些研究已经开始定义NENs不同肿瘤微环境(TME)的特征。对21例临床SCLC标本和24例肺腺癌进行的单细胞RNA测序分析显示，SCLC(尤其是SCLC-N亚型)的免疫细胞浸润水平显著降低，T细胞功能障碍加重，并且存在促纤维化单核细胞群。对3种肺类癌和非恶性肺组织样本进行的单细胞分析也提示，TME中存在显著的免疫功能障碍，非炎症性单核细胞来源的髓样细胞富集，这一观察结果得到了对4种肺类癌进行的流式细胞术分析数据的进一步支持。对GEP-NETs、GEP-NECs、MiNENs、肺类癌和SCLC的有限分析均提示，在大多数病例中，肿瘤PD-L1表达低或缺失。值得注意的是，肺类癌和GEP-NETs的TME均具有较高的血管密度，肿瘤血管内皮细胞显示出不同的基因表达谱。这一发现，加上肿瘤细胞中VEGF等血管生成因子的表达上调，可能解释了某些NETs对抗血管生成药物的临床应答，尤其是舒尼替尼治疗胰腺NETs的临床应答。
图3：SCLC、LCNEC和GEP-NECs的转录亚型和发展模型
NENs的初始治疗方法。
NETs和NECs的标准治疗方法有很大差异，这反映了它们不同的生物学特性。手术通常是治疗NETs的首要考虑:这些缓慢增殖且通常局限的肿瘤对标准的细胞毒性化疗，甚至对γ射线相对耐药。相比之下，全身细胞毒性化疗联合或不联合放疗是NECs的首选考虑，NECs通常是转移性的，或者至少在诊断时是局部晚期。即使是对于接受手术治疗的局限性NECs，基于可能存在临床隐匿性转移扩散的假设，辅助化疗也是标准治疗。NECs通常对辐射高度敏感，放疗是局部控制疾病(包括脑转移)的关键考虑因素。
对于发生转移并需要全身性治疗的NETs患者，有几种药物在临床试验中显示出抗癌活性。值得注意的是，大多数临床试验都只关注或主要关注GEP-NETs患者。虽然超说明书用药在晚期肺类癌患者中的应用较为常见，但目前尚缺乏针对所有级别肺类癌患者的分子靶向治疗的前瞻性临床试验。在过去的几年中，临床试验已经开始纳入肺和胃肠道NETs患者。在不可切除NETs的治疗中发挥核心作用的靶向治疗包括高亲和力生长抑素类似物(SSAs)奥曲肽和兰瑞肽、mTOR抑制剂依维莫司和多激酶抑制剂舒尼替尼。
与NETs患者的情况相反，几乎所有NEC治疗的临床试验数据均来自SCLC患者。SCLC全身治疗的支柱是化疗方案，包括顺铂或卡铂+拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷+抗PD-L1抗体(阿替利珠单抗或durvalumab)。值得注意的是，这些方案的ORRs始终较高(＞60%)。虽然至疾病进展的中位时间只有约5 ~ 6个月，但在化疗支柱基础上加用抗PD-L1抗体使少数患者达到了持久缓解，3年OS从5.8%提高至17.6%。
新型临床前模型的前景。
合适的动物模型对于加深我们对NENs生物学的理解至关重要。自2003年SCLC的初始GEMM产生以来，该领域受益于稳定SCLC模型的加速开发，包括多样化的GEMM和许多使用肿瘤组织样本或从血液中分离的循环肿瘤细胞生成的患者来源的异种移植(PDX)模型。这些模型补充了主要在20世纪70年代和80年代建立的丰富的人类SCLC细胞系。总之，这些资源促进了SCLC的新亚型分类，新的治疗靶点的确定和体内疾病生物学的评估。相比而言，尚未有关于肺NETs的动物模型描述，GEP-NETs和GEP-NECs的模型数量和代表性有限。这种缺乏的部分原因是这些疾病的罕见性;肺NETs的惰性生长速度也可能是一个因素。
NETs和GEP-NECs动物模型的缺乏可以在一定程度上通过使用替代的3D细胞培养方法来生成用于体外研究的“类器官”。GEP-NENs的类器官培养模型现在包括至少21个细胞系，其中大部分来自GEP-NECs患者(n = 15)、3个G3 GEP-NETs患者(包括一个胃泌素瘤模型)和2个MiNENs患者。这些模型再现了相应起源肿瘤的关键病理组织学和功能方面。类器官方法也已应用于SCLC，为肺类癌动物模型的开发奠定了基础。对于G1和G2级GEPNETs，已经有报道了一种3D“肿瘤样”培养系统，使从个体患者分离的原代细胞能够在体外扩增至少2周。
图4：患者来源的NENs模型的应用
结论和展望：
高度侵袭性NECs和相对惰性的NETs在不同的起源部位有许多共同点。不同起源部位的差异包括不同的危险因素，最显著的是烟草烟雾暴露是SCLC和LCNEC的主要病因驱动因素，而不是其他NENs。这些位点的共同点包括相似的临床行为和治疗敏感性，这可能反映出在器官特异性细胞特性丧失的情况下，肿瘤发生的聚合途径。肺癌和胃肠道NECs有共同的致癌突变模式和相似的基因表达谱(包括描述不同肿瘤亚型的关键转录因子)，而且似乎在很大程度上重叠。肺和胃肠道NETs患者的病理分级、疾病进展的临床模式和治疗结果之间的密切相似，同样提示两者有重叠的疾病生物学。
了解广谱NENs中相似疾病实体之间的共同点有助于加快研究，确定可应用于不同疾病部位的共同弱点和共同治疗方法。同时，对不同病因途径中反映的组织特异性差异的细致理解，可能使这些治疗方法通过考虑NENs独特的生物学特性进一步优化临床结局。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-022-00696-0
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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