背景：
系统性自身免疫性疾病的特征是免疫系统无法区分自身和非自身。这些疾病有较高的发病率和死亡率，可影响许多器官和系统，具有显著的临床异质性。最近的发现表明，中性粒细胞，特别是激活后释放的中性粒细胞胞外陷阱，在全身性自身免疫性疾病的启动和持续中发挥核心作用，并协调导致器官损伤的复杂炎症反应。中性粒细胞死亡的失调可导致自身抗原的修饰，并将其呈递到适应性免疫系统。此外，似乎在全身性自身免疫性疾病患者中更普遍的中性粒细胞亚群可促进血管损伤和氧化应激增加。随着新技术的出现，可以改进中性粒细胞的评估，中性粒细胞生物学的复杂性及其失调现在开始被理解。
简介：
2022年10月18日，来自美国美国国立卫生研究院关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所的Mariana J. Kaplan教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 108.5）杂志上发表题为“Neutrophil extracellular traps in systemic autoimmune and autoinflammatory diseases”的文章[1]。在这篇综述中，作者概述了中性粒细胞在系统性自身免疫性和自身炎症性疾病中的作用，并探讨了基于这些新知识可能探索的潜在治疗靶点。
主要结果：
中性粒细胞生物学。
体内平衡。历史上，中性粒细胞使用各种密度梯度纯化，然后通过基于细胞表面标记的流式细胞术分析或通过组织检查评估形态学特征(包括核形状、细胞大小和含有各种酶和抗菌分子的颗粒)来确定其特征。这种方法已被用于确定中性粒细胞从骨髓中的粒细胞-单核细胞祖细胞发育的特征，这些祖细胞成熟为髓细胞，并最终成为释放到循环中的成熟中性粒细胞。单细胞技术的最新进展使研究人员能够以前所未有的粒度分析中性粒细胞异质性和中性粒细胞动力学，揭示了人类和小鼠健康和疾病中存在不同的转录亚群。
在健康、稳定的条件下，中性粒细胞从骨髓中释放到血液中，在人类和小鼠中循环的时间通常不到一天，尽管有证据表明一些细胞可以在血液中停留几天。它们从循环中释放后的命运仍然是一个有争议的问题，可能取决于宿主的炎症状态。在血液循环中，随着年龄的增长，中性粒细胞的表面标志物表达和蛋白质货物发生变化，包括趋化因子受体CXCR4的细胞表面表达增加。这使得中性粒细胞浸润到组织中并从循环中清除。事实上，中性粒细胞在稳态状态下浸润了若干组织，特别是脾、肺和肝。
异质性。近年来，研究发现了健康人和小鼠的中性粒细胞亚群，其中一组中性粒细胞的I型干扰素刺激基因(ISGs)表达水平高于其他中性粒细胞亚群。尽管这种对干扰素有反应的中性粒细胞亚群的生理和/或致病作用仍有待确定，但有可能它们代表了更容易对抗感染和/或在血液中巡逻的启动细胞。然而，尚不清楚这些中性粒细胞亚群在骨髓中是由表观遗传决定的，还是由暴露于外周的特定刺激引起的。干扰素应答的亚群在重症COVID-19患者中扩大，并可被地塞米松治疗停用，这提示其可能与疾病病理相关。
效应功能。当中性粒细胞遇到危险信号时，它们会根据其表面受体组成和细胞内蛋白含量做出不同的反应。中性粒细胞的异质性很明显，因为对特定刺激的反应有相当大的变异性，这可能反映了循环中不同的中性粒细胞池。中性粒细胞活化具有多种功能效应，包括迁移到组织中，在组织中，中性粒细胞可释放颗粒内容物，如中性粒细胞弹性蛋白酶、胶原酶和溶菌酶，以破坏细胞外基质并攻击入侵的病原体(图1)。此外，中性粒细胞迁移到炎症组织(如类风湿关节炎患者的炎症关节)被认为是改变基因和蛋白表达的强大驱动因素。就血液和组织之间的中性粒细胞异质性而言，这进一步增加了复杂性。
图1：中性粒细胞的生命周期和功能
中性粒细胞胞外陷阱（NET）。NETs由细胞核和颗粒内容物组成，可以捕获和杀死真菌、细菌和病毒。NET的形成通常涉及中性粒细胞的一种溶解型程序性细胞死亡，但也可以在不影响细胞膜完整性或中性粒细胞立即死亡的情况下进行，这种情况较少见。NET的形成可以由多种刺激因素启动，包括微生物及其产物、细胞因子、免疫复合物、自身抗体、晶体、化学物质和血小板。暴露于这些信号最终导致中性粒细胞细胞骨架的分解、染色质的去凝聚和组蛋白的瓜氨酸化，以及颗粒内容物(如髓过氧化物酶[MPO]和中性粒细胞弹性蛋白酶)在基因组和线粒体DNA的DNA支架上的组装。这一过程通常依赖于NAPDH氧化酶机制和/或线粒体ROS的产生，以及细胞周期蛋白，如CDK4和CDK6，它们促进NET形成的几个下游效应。ROS可抑制肌动蛋白聚合，并导致细胞内释放几种蛋白酶(尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶和MPO)，这些蛋白酶可降解和切割组蛋白和结构蛋白，包括可降低膜稳定性并增加细胞质钙浓度的成孔蛋白消皮素D (gasdermin D, GSDMD)。NET的形成也与组蛋白的瓜氨酸化和/或氨甲酰化有关，一旦这些晶格被外化，可能会导致组织损伤。
在系统性自身免疫性疾病中的作用。
全身性自身免疫疾病(也称为结缔组织疾病或全身性风湿性疾病)的特征是免疫系统区分自身和非自身的能力丧失，从而对若干组织和器官(如肾、血管和关节)作出反应并造成损害。这些疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)、抗磷脂抗体综合征(APS)和特发性炎性肌病(IIMs)。系统性自身免疫性疾病的临床表现具有高度的异质性，但它们有许多共同点:它们是由遗传、表观遗传和环境因素驱动的多步骤过程;多数以女性为主;其特征是在临床诊断前多年出现明显的先天和适应性免疫应答失调;其中很多都与自身抗体的产生有关这些抗体针对细胞内和细胞外的抗原。因此，尽管每一种疾病都有不同的特征，但也有显著的致病和临床重叠，并且其中一些疾病可以在同一个体或同一家族的成员中共存。此外，虽然由于治疗技术的进步，这些疾病患者的预期寿命普遍延长，但长期暴露于氧化应激和长期免疫失调可导致几种慢性并发症，包括过早的心血管疾病、癌症和骨损伤。
图2：靶向中性粒细胞胞外陷阱
在系统性自身炎症中的作用。
全身性自身炎症性疾病是影响固有免疫调节的罕见单基因疾病。一般表现为反复发作的发热和皮肤损害，一些与血管病变相关。与系统性自身免疫不同，自身炎症没有抗原特异性免疫耐受丧失，也没有显著的B细胞或T细胞活化。相反，自身炎症综合征是由主要涉及固有免疫细胞(包括中性粒细胞)的炎症反应驱动。然而，最近的观察结果表明，可能很难真正将自身炎症与自身免疫区分开来，而且这些过程可能代表炎症谱中一个连续体的极端，而不是两个不同的事件。
靶向失调的中性粒细胞。
尽管有大量证据支持中性粒细胞参与各种自身免疫和自身炎症性疾病，但很少有专门针对中性粒细胞失调的治疗策略。这在一定程度上可以解释为靶向中性粒细胞数量或关键中性粒细胞功能在增加感染易感性方面具有深刻的免疫抑制作用。因此，理想情况下，药物干预应专门针对中性粒细胞失调的功能，同时保留其他关键的抗菌功能。
目前用于一系列疾病的几种疾病修饰药物可直接或间接广泛修饰中性粒细胞功能。这些包括中和细胞因子(如TNF、IL-17和G-CSF)的抗体，以及其他促炎分子(如C5a，可抑制中性粒细胞的趋化和/或活化)。其他可靶向特定或更广泛中性粒细胞功能的药物包括CXCR2抑制剂、JAK抑制剂、各种环氧化酶(COX)抑制剂(包括阿司匹林和非甾体抗炎药)以及羟氯喹等抗疟药。这些药物可以减少中性粒细胞的活化、细胞因子的产生、NET的形成和迁移，从而可能通过靶向中性粒细胞介导其部分治疗作用。事实上，抗疟药在临床上用于SLE患者，这类药物对中性粒细胞形成NETs的能力有直接影响，并对减少抗原呈递细胞对NET结构的摄入有直接影响。
降低中性粒细胞动员钙的能力是改变PAD活性的另一种潜在策略。钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素A和他克莫司)已用于这一目的，并且在SLE中显示出了比在中性粒细胞中更有益的多因素效应。靶向致病性NET产物(如中性粒细胞弹性蛋白酶)已在小鼠模型中显示出疗效，但尚未在自身免疫性疾病的人体试验中进行检测。
图3：中性粒细胞在自身免疫性和自身炎症性疾病中的器官特异性作用
结论和展望：
在过去的十年中，越来越多的证据支持中性粒细胞在各种炎症条件下的重要作用。它们通过攻击组织、创造炎症环境和形成新表位，在启动和维持自身免疫病方面发挥核心作用。此外，现在越来越多的人认识到，中性粒细胞比以前认为的更多样化和功能上更不同，并且在健康和疾病中特定中性粒细胞状态的定义将是一个重要的研究领域。由于中性粒细胞清除策略在大多数人类条件下不可行，因此这一领域面临挑战，即集中精力寻找在治疗期间可有效靶向的致病细胞亚群。各种单细胞技术、成像系统和质谱细胞分析技术的进步将继续推动这一目标的实现，这些技术使我们能够以更高的分辨率对患者和疾病模型进行研究。对中性粒细胞生物学的研究也促进了我们对性别、年龄和遗传差异如何影响疾病风险和严重程度的理解。例如，体细胞突变促进致病性免疫细胞的合成这一概念(如VEXAS和相关综合征中出现的情况)除了可用于诊断疾病的新工具之外，还可提供有趣的生物学信息。未来的研究应集中在进一步明确中性粒细胞在特定疾病中的作用(疾病起始和其他因素引起的继发性失调)。我们希望，中性粒细胞生物学的最新进展将导致越来越多的新治疗策略，使患者受益。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-022-00787-0
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