转眼已到年底，正是科研人冲业绩的好时机。
本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰。
1. Cell：揭示强效镇痛药芬太尼和吗啡作用机理的结构基础
全球有近 20% 的成年人受到慢性疼痛的困扰，目前并无效果良好的治疗方法。
2022 年 11 月 11 日，中国科学院上海药物研究所徐华强团队等多个单位联合在 Cell 杂志发表研究论文 Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor。
该研究利用冷冻电镜技术并结合多种细胞水平功能分析和分子动力学模拟等方法，获得芬太尼、吗啡及 Oliceridine 等阿片类镇痛药物分别激活 μ 型阿片受体（μOR）的高分辨率三维结构，首次揭示了芬太尼和吗啡识别并激活 μOR 的作用机制，为开发良好疗效且毒性低的镇痛药物提供了新的角度。
图 1：来源 Cell
2. Nature Biotechnology：开发脱靶率极低的高精度胞嘧啶碱基编辑系统
现有的 C 到 T 碱基转换的胞嘧啶碱基编辑器（Cytosine base editor, CBE）存在一定的安全隐患。
2022 年 11 月 10 日，华东师范大学李大力、刘明耀团队以及北京大学的伊成器课题组联合在 Nature Biotechnology 杂志发表研究论文 Re-engineering the adenine deaminase TadA-8e for efficient and specific CRISPR-based cytosine base editing。
该研究通过对腺嘌呤脱氨酶 TadA-8e 重新设计改造，创新性地使 Td-CGBE 能高效精确地诱导 C 到 G 的转换，并通过课题组前期开发最高灵敏度 CBE 脱靶检测技术 Detect-seq，证明 Td-CBEs 相较于 BE4max 展现接近背景水平的更低的脱靶效应，即编辑窗口更窄、脱靶率更低。
图 2：来源 Nature Biotechnology
3. Nature Communications：揭示 CRISPR-Cas9 的祖先 IscB-ωRNA 的结构和功能机制
基于 CRISPR 的基因编辑技术被广泛地应用于临床治疗遗传病和癌症。
2022 年 11 月 7 日，麻省理工学院张锋教授团队等在 Nature Communications 杂志发表研究论文 Structure of the IscB–ωRNA ribonucleoprotein complex, the likely ancestor of CRISPR-Cas9。
该研究克服技术障碍，获得了 IscB 蛋白及靶向 DNA 复合物的冷冻电镜结构，揭示了 CRISPR-Cas9 的祖先 IscB -ωRNA 核糖核蛋白复合体（RNP）的详细结构，从而阐述了 IscB 蛋白如何与 ωRNA 组装并介导 RNA 引导的 DNA 切割作用。
图 3：来源 Nature Communications
4. J Acad Nutr Diet：近 15 万人研究，种花种草可预防多种疾病
种花种草不仅能够美化环境，而且还能使人身心健康。
2022 年 10 月 30 日，复旦大学公卫学院高翔教授团队与宾夕法尼亚州立大学 Susan Veldhee 教授团队联合在 Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics 杂志发表研究论文 Gardening is Associated with Better Cardiovascular Health Status Among Older Adults in the US: Analysis of the 2019 Behavioral Risk Factor Surveillance System (BRFSS) Survey。
该研究以覆盖了美国 49 个州、14.6 万名老年人（＞65 岁）数据为样本，发现相比于不种菜/种花的人，种菜/种花的人心血管疾病发生率明显下降，糖尿病风险和精神状态也有明显改善，且仅通过种菜/种花，75.2% 的人就能够达到有氧运动的效果。
图 4：来源 J Acad Nutr Diet
5. Nature：菊粉可增强机体免疫力
大量研究表明膳食纤维是我们身体必不可少的碳水化合物。
2022 年 11 月 2 日，美国康奈尔大学 David Artis 教授团队等多个单位在 Nature 杂志发表研究论文 Inulin fibre promotes microbiota-derived bile acids and type 2 inflammation。
该研究发现菊粉通过改变特定肠道菌群的代谢，使得肠道中的拟杆菌（Bacteroidetes）显著增加、嗜酸性粒细胞水平也大幅升高，能在肺和肠道等部位诱导过敏相关的 2 型炎症反应，帮助人体抵御寄生蠕虫感染。
图 5：来源 Nature
6. JCO：发现 CAR-T 疗法治疗白血病安全有效
每年难治性血液病或高风险 B 急性淋巴细胞白血病夺去了数万人的宝贵生命。
2022 年 11 月 8 日，上海交通大学, 四川大学，香港大学及圣裘德儿童研究医院等多单位合作、裴正康（Ching-Hon Pui）院士作为通讯作者在 Journal of Clinical Oncology 杂志发表研究论文 Coadministration of CD19- and CD22-Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Childhood B-Cell Acute LymphoblasticLeukemia: A Single-Arm, Multicenter, Phase II Trial。
该研究发现 194 例难治性白血病或血液病复发患者中 99.0% 达到完全缓解，确定了 CD19-和 CD22-嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞联合应用于难治性或高风险血液病或 B 急性淋巴细胞白血病髓外复发患者的安全性和有效性。
图 6：来源 Journal of Clinical Oncology
7. Science：解析黑色素瘤端粒延伸机制
约有 75% 的黑色素瘤病人体内发现存在 TERT 启动子突变，但是否与端粒长度延长有关，其机制不明。
2022 年 11 月 11 日，美国匹兹堡 Dorothy P. 与 Richard P. Simmons 医学中心 Jonathan K. Alder 研究组与美国圣克鲁兹基因组研究所 Carol W. Greider 研究组联合在 Science 杂志发表研究论文 TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma。
该研究检测了来自 ICGC 联盟中黑色素瘤中端粒相关基因的体细胞突变，发现编码 TPP1 基因的 ACD 启动子突变与 TERT 启动子突变共同发生，从而延长端粒维持黑色素瘤的永生，为开发癌症患者和端粒缩短疾病患者可能的治疗方法的发展提供了理论基础。
图 7：来源 Science
8. Cell：首次实现重复印刷分辨率达到 1 微米的高密度 DNA 芯片
DNA 芯片作为一种重要的基因组学工具，应用范围涵盖高通量基因检测、DNA 合成、以及新兴的空间组学等众多研究领域。
2022 年 11 月 11 日，美国华盛顿大学古良才团队在 Cell 杂志发表研究论文 Polony gels enable amplifiable DNA stamping and spatial transcriptomics of chronic pain。
该团队首次实现在聚丙烯酰胺凝胶表面重复印刷分辨率达到 1 微米的高密度 DNA 芯片，发明了新的单细胞空间转录组技术——Pixel-seq，其空间分辨率和检测灵敏度更强。利用该技术绘制了小鼠重要且相对复杂的脑干区域的单细胞水平空间基因表达图谱，并首次揭示了慢性神经性疼痛诱发的脑区内各类细胞发生的基因差异表达。
图 8：来源 Cell
9. NEJM：致幻蘑菇可治疗抑郁症
毒蘑菇内含神经毒素，有致幻之效，人们使用后会中毒加出现幻觉。
2022 年 11 月 3 日，国际顶尖医学期刊 NEJM 杂志上发表研究论文 Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression。
该研究通过来自美国、欧洲和加拿大的 233 成年难治性抑郁症患者参与 2 期双盲随机临床试验，赛洛西宾合成制剂单次给药（剂量分别为 25 mg、10 mg、1 mg 作为对照）治疗成人难治性抑郁症患者，显示出安全性和抗抑郁症效果。
图 9：来源 NEJM
经常打呼噜不代表睡得更香，而且还影响自己和家人的睡眠质量。
2022 年 11 月 2 日，澳大利亚昆士兰大学 Elizabeth Coulson 教授团队在 Nature Communications 杂志发表研究论文 Cholinergic basal forebrain degeneration due to sleep-disordered breathing exacerbates pathology in a mouse model of Alzheimer's disease。
该研究利用实验小鼠模拟人类的睡眠呼吸障碍，并检查它们大脑中发生的病理变化，发现其睡眠期间呼吸频率改变，睡眠中断，睡眠期间轻度缺氧，以及认知能力下降。通过缓解间歇性缺氧，可帮助阻塞性睡眠呼吸暂停的小鼠预防阿尔茨海默病病症的出现。
转自：“丁香学术”微信公众号
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