张辉/朱平/唐娟团队揭示心律失常性心肌病中脂肪细胞的起源

心律失常性心肌病（Arrhythmogenic cardiomyopathy, ACM）是一种遗传性心肌病，其特征是心室内心肌细胞广泛被纤维和脂肪组织代替，患者多发室性心律失常甚至心源性猝死。然而，ACM心脏中脂肪细胞的起源仍不清楚。阐明ACM心脏脂肪细胞的来源对于揭示其病理过程和发病机制有着非常重要的意义，并且可以为其提供潜在的治疗靶点。

近日，上海科技大学生命科学与技术学院张辉课题组、广东省人民医院朱平课题组和同济大学唐娟课题组在Science China Life Sciences发表了题为“Genetic lineage tracing identifies cardiac mesenchymal-to-adipose transition in an arrhythmogenic cardiomyopathy model”的研究论文，利用遗传谱系示踪技术揭示了心脏SOX9+，PDGFRa+和PDGFRb+间充质细胞是ACM脂肪细胞的祖细胞，而平滑肌细胞和心肌细胞并不是ACM脂肪细胞的起源。

大多数ACM患者携带一个或多个桥粒基因突变，包括桥粒斑蛋白（Desmoplakin, Dsp），桥粒芯蛋白（Desmoglein 2, Dsg2）和桥粒斑珠蛋白（Plakoglobin, Jup）(Austin et al., 2019; Basso et al., 2009; Sen-Chowdhry et al., 2007) 。为模拟ACM疾病，研究人员成功构建了在心肌细胞中特异性敲除Dsp基因的Myh6-MerCreMer (Myh6-MCM);Dspfl/fl小鼠模型。研究人员通过天狼星红染色（Sirius red staining）和油红O染色（Oil red O staining）分别检测到疾病模型小鼠心脏中有明显纤维化和脂肪细胞的浸润累积，而超声心动图也显示模型小鼠心功能低下。这些结果提示研究人员构建的模型小鼠有着非常明显的ACM疾病表型。

研究人员重点关注了ACM模型中心肌细胞和间充质细胞（成纤维细胞、血管周细胞和平滑肌细胞等）的命运变化。研究人员首先将Myh6-MCM;Dsp fl/fl 模型小鼠和R26-tdTomato交配，产生Myh6-MCM;Dspfl/fl;R26-tdTomato小鼠，即可针对 ACM 中的心肌细胞开展命运示踪，最终发现心肌细胞并未贡献于ACM中的脂肪细胞。研究人员接着利用双重组酶示踪法对ACM模型中间充质细胞类群开展了谱系示踪研究，即用Cre/Loxp系统构建ACM小鼠疾病模型，同时用Dre/Rox系统标记不同的间充质细胞类群。研究人员分别构建了Sox9-DreER，Pdgfra-DreER，Pdgfrb-DreER和Acta2-DreER小鼠来分别示踪不同间充质细胞类群，最终鉴定出SOX9+，PDGFRa+和PDGFRb+间充质细胞才是ACM中脂肪细胞的起源。最后，研究人员发现Bmp4分子在ACM模型小鼠心脏中表达水平较高，并且在体外可促进心脏间充质细胞向脂肪细胞分化。

该研究通过遗传谱系示踪技术在心肌细胞特异敲除Dsp桥粒基因的ACM模型小鼠中发现心脏中SOX9+, PDGFRa+和PDGFRb+的间充质细胞是脂肪细胞的起源，并且发现Bmp4可能是促进ACM心脏间充质细胞向脂肪细胞分化的重要调控因子。

心律失常性心肌病模型中心脏脂肪细胞的起源

上海科技大学生命科学与技术学院研究生黄心妍（已毕业）和严磊为该文章共同第一作者，张辉教授、朱平教授和唐娟教授为通讯作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、上海市启明星计划、上海市曙光计划等项目的资助。

转自：“中国科学杂志社”微信公众号

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