突破！中国科学院赵允/高栋发现一种新的肝祖细胞来源，有助于肝脏修复和再生

在成人中，肝细胞主要是在慢性肝损伤期间从现有的肝细胞和胆管细胞祖池中补充。然而，除了经典的肝细胞和胆管细胞外，其他细胞类型是否有助于慢性肝损伤后的肝细胞再生尚不清楚。

2022年11月1日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允及高栋共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Identification of a rare Gli1+ progenitor cell population contributing to liver regeneration during chronic injury”的研究论文，该研究发现了一种罕见Gli1+祖细胞群，可有助于慢性肝损伤期间的肝细胞再生。该研究发现一个表达Gli1和EpCAM的细胞群(EpCAM+Gli1+)，通过单细胞RNA测序进一步鉴定其上皮和间质特征。

该研究利用双重组酶进行遗传谱系追踪发现，慢性肝损伤后Gli1+非肝细胞群可产生肝细胞。EpCAM+Gli1+细胞在体外表现出更大的类器官形成能力，具有功能性肝细胞，在体内移植后肝脏再生能力。综上所述，这些发现表明EpCAM+Gli1+细胞可以作为一种新的肝祖细胞来源，并有助于肝脏修复和再生。

另外，2022年11月3日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋团队在Cancer Cell 杂志上发表题为“FOXA2 drives lineage plasticity and KIT pathway activation in neuroendocrine prostate cancer”的研究论文，该研究通过使用单细胞多组学分析，发现FOXA2参与了前列腺癌从腺到神经内分泌谱系的转变，Foxa2敲低可诱导腺到神经内分泌转变的逆转。KIT通路由FOXA2直接调控，在神经内分泌前列腺癌(NEPC)中特异性激活。药物抑制KIT通路可显著抑制小鼠和人NEPC肿瘤生长。这些发现揭示了FOXA2驱动前列腺癌中腺到神经内分泌谱系的可塑性，并为抗阉割的NEPC提供了一个潜在的药理学策略（点击阅读）。

功能性组织再生需要不同细胞类型的协同作用。此外，在许多严重损伤模型和许多疾病进展的再生背景下，已经确定了细胞谱系转换和细胞可塑性。肝脏是一个复杂的器官，由上皮和间质系的异质混合组成。肝脏中不同类型的细胞可能在体内平衡和损伤后合作执行基本功能。因此，识别肝脏中新的细胞类型及其在肝脏再生中的功能将为肝脏再生的谱系可塑性和治疗应用提供巨大的见解。

肝细胞和胆管细胞是仅有的两种使肝脏表现出高再生能力的上皮细胞谱系。不同类型肝细胞的谱系追踪表明，肝细胞可以转化为成熟的胆管细胞，形成功能稳定、稳定的胆道系统。另一方面，胆管细胞只有在肝细胞增殖完全被抑制时，或者在小鼠长期严重损伤的情况下，胆管细胞才能转分化为肝细胞。此外，Sox9+肝细胞是双能祖细胞，产生肝细胞和导管细胞用于肝脏修复和再生。此外，肝细胞在原位表现出广泛的再生能力，而不是在肝脏修复和损伤后再生过程中依赖稀有的特化肝脏干细胞。相反，当肝细胞和胆管细胞增殖在严重或慢性肝损伤中受损时，据报道兼性肝祖细胞（LPCs）有助于再生。

先前的研究表明，肝损伤后可以产生肝细胞的Foxl1+ 细胞可以被认为是兼性祖细胞。最近，单细胞RNA测序(scRNA-seq)被用于鉴定EpCAM+TROP2int细胞群作为成人肝脏中可能参与肝脏再生的祖细胞群。该证据主要集中在上皮细胞谱系在肝脏再生中的可塑性和贡献。然而，非上皮人群的作用在很大程度上仍然未知。

Gli1+双表型细胞有助于形成新的肝细胞，用于慢性损伤后的肝脏修复（图源自Cell Discovery ）

先前的研究表明，非上皮细胞群，如间充质细胞和免疫细胞，驻留在门静脉周围区域的胆管附近，并在肝脏再生过程中为LPCs形成生态位。间充质细胞与向远处器官的迁移和保持茎干的能力有关，这有助于在发育和迁移的初始阶段向多个细胞谱系分化。间充质细胞是肝内间充质干细胞(MSCs)，因为它们有分化成脂肪细胞或骨细胞的潜力。此外，肝星状细胞(HSCs)已被确定为LPCs的来源，并可在成人肝脏中产生肝细胞。

各种组织中的间充质细胞已经通过多种标记物进行了鉴定，包括胶质瘤相关癌基因同源物1 (Gli1)、Grem1和血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα) 。Gli1在多个组织中识别MSC样群体，Gli1+细胞在组织成纤维过程中产生肌成纤维细胞。在成人肝脏中，Gli1+细胞分布在胆管周围，并在损伤后大量扩张。因此，作者选择Gli1作为间充质细胞标记物，研究非上皮细胞在肝脏再生中的作用。

为了确定非上皮细胞群在肝脏再生中的作用，该研究使用基因示踪、scRNA-seq和类器官培养来表征Gli1标记的成人肝细胞群。该研究发现，慢性损伤后，Gli1+细胞在肝脏中生成新生肝细胞。遗传谱系追踪显示，Gli1+非肝细胞群体可在慢性肝损伤后使用双重组酶生成肝细胞。进一步的检查发现，肝脏中的Gli1+细胞是一个异质性群体，由PDGFRα+基质细胞和EpCAM+PDGFRα+双表型细胞组成。总之，该研究证明了EpCAM+Gli1+细胞可以作为一种新的肝祖细胞来源，并有助于肝脏修复和再生。

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https://www.nature.com/articles/s41421-022-00474-3

转自：“iNature”微信公众号

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