上海交通大学卢莹/夏立等揭示C1Q影响急性髓系白血病髓外浸润的机制

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia, AML)是一种致命的血液系统恶性肿瘤，起源于不成熟祖细胞的无限增殖，以髓内和髓外浸润为特征，化疗后5年总生存率低于30%。

髓外浸润(Extramedullary infiltration, EMI)是急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)预后不良的一种伴随表现。其潜在机制仍然知之甚少，治疗方案也很有限。

2022年11月2日，上海交通大学医学院附属新华医院卢莹、大连医科大学附属第二医院闫金松与上海交通大学基础医学院夏立合作在Blood （IF=25）杂志在线发表题为“C1Q labels a highly aggressive macrophage-like leukemia population indicating extramedullary infiltration and relapse”的研究论文，该研究通过对一位出现广泛性白血病皮肤的AML患者的BM和EMI样本进行了单细胞RNA测序，发现补体C1Q+巨噬细胞样的白血病亚群在皮肤中富集，在EMI表现之前存在于BM中，并在多个AML患者中得到进一步证实。总之，C1Q是AML的不良预后标记物，它通过与成纤维细胞的交流协调癌症浸润途径，并代表了一个令人信服的EMI治疗靶点。

骨髓(bone marrow, BM)恶性白血病细胞浸润到骨髓以外的组织形成髓外肿块，简称髓外浸润(EMI)，是AML常见的伴随症状，初诊时发病率为2.5% ~ 30.5%，经正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)诊断为65%。

急性髓单核细胞白血病(Acute myelomonocytic, M4)和单核细胞白血病(monocytic leukemias, M5)是AML的两种亚型，是EMI最常见的发病率。常见的EMI组织包括皮肤、腹膜、淋巴结、胃肠道、泌尿生殖系统和中枢神经系统。EMI累及的预后意义尚未完全确定。一些研究表明，它可作为预后不良、化疗耐药或复发的指征，包括经历异基因造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)的患者。然而，包括ECOG-ACRIN癌症研究小组试验在内的其他研究发现，EMI对AML的预后没有影响。目前EMI的潜在原因仍然难以捉摸，并对EMI患者的最佳治疗提出了临床挑战。

在这项研究中，研究人员以一位侵袭性极强的单核细胞白血病患者为研究对象，该患者经历了多重耐药性和广泛的白血病皮肤，这一现象被定义为AML的皮肤受累。鉴于传统疗法的失败和替代治疗方案的缺乏，研究人员期望单细胞RNA测序(scRNA-seq)可能提供个性化的药物方法，以识别可能通过临床可用策略靶向的改变通路。不幸的是，该患者在任何靶向治疗还没有开发出来之前就迅速去世了，但研究人员发现了与EMI和不良结果相关的最典型的巨噬细胞样C1Q+人群，并确认了其在迁移中的独特功能。

进一步通过基因组和转录分析，研究人员揭示了表达高水平C1Q的EMI患者的突变和基因表达特征；利用RNA测序和定量蛋白质组学分析展示了C1Q从初发到复发的表达动态；单因素和多因素分析显示C1Q表达的不良预后意义。从机制上讲，转录因子MAFB调节的C1Q表达使白血病细胞具有组织浸润能力，可在患者来源的异种移植(patient-derived xenograft, PDX)和细胞系来源的异种移植(cell line-derived xenograft, CDX)模型中建立明显的皮肤或胃肠道EMI结节。此外，成纤维细胞通过对C1Q-gC1QR的识别和随后TGF-β1的刺激吸引C1Q+白血病细胞的迁移。这种细胞间通讯也有助于C1Q+白血病细胞在化疗应激下的存活。

C1Q-gC1QR信号促进白血病细胞迁移机制的模型（图源自Blood ）

综上所述，该研究表明C1Q是AML的不良预后标记物，阐明了组织成纤维细胞的作用，并开发了可以阻止白血病迁移的抗体，这项结果未来可能有助于帮助治疗患有EMI的AML患者。

原文链接：

https://doi.org/10.1182/blood.2022017046

转自：“iNature”微信公众号

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