前列腺癌(prostate adenocarcinoma, PCa)是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果，已位居全球男性恶性肿瘤发病第二位。前列腺癌的腺向神经内分泌谱系转变已成为靶向治疗耐药的一种机制。确定直接的分子驱动因素和开发药物策略，使用临床级抑制剂克服谱系转移引起的治疗耐药是当务之急。
2022年11月3日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋团队在Cancer Cell 杂志上发表题为“FOXA2 drives lineage plasticity and KIT pathway activation in neuroendocrine prostate cancer”的研究论文，该研究通过使用单细胞多组学分析，发现FOXA2参与了前列腺癌从腺到神经内分泌谱系的转变，Foxa2敲低可诱导腺到神经内分泌转变的逆转。KIT通路由FOXA2直接调控，在神经内分泌前列腺癌(NEPC)中特异性激活。药物抑制KIT通路可显著抑制小鼠和人NEPC肿瘤生长。这些发现揭示了FOXA2驱动前列腺癌中腺到神经内分泌谱系的可塑性，并为抗阉割的NEPC提供了一个潜在的药理学策略。
细胞谱系可塑性被认为是肿瘤进展和治疗耐药的一种新机制。在分别应用AR抑制和酪氨酸激酶抑制的分子靶向治疗后，已在前列腺腺癌(prostate adenocarcinoma, PCa)和肺腺癌中发现了典型的腺到神经内分泌谱系转变。然而，新生和靶向治疗相关谱系可塑性的动力学在很大程度上是未知的。系统地描述腺到神经内分泌谱系转变的过程可能揭示潜在的分子细节，并刺激新的靶向疗法的发展，以预防或逆转耐药性。
虽然遗传和表观遗传的改变，如肿瘤抑制基因(PTEN, TP53，和RB1)功能的丧失，特定转录因子的激活(N-MYC, SOX2, BRN2，和ONECUT2)和染色质重构复合物的调控已被确定为前列腺癌谱系可塑性的潜在调节因子，但驱动前列腺癌谱系可塑性的药物靶点仍未找到。这些研究强调了有必要系统地描述患者在一个完整的时间序列中看到的肿瘤演变，并确定新的可药物靶点。
在单细胞水平上对基因表达、染色质调控景观和微环境因素的系统描述可能为前列腺癌谱系可塑性提供一个基本的理解，并导致识别潜在的可药物靶点。在同一细胞内对单细胞RNA测序(scRNA-seq)和用于转座酶可及染色质测序(scATAC-seq)的单细胞分析进行综合分析，有可能准确重建组织发育背后的分子过程和细胞谱系可塑性。
在这项研究中，通过单细胞多组学分析，研究人员对患者中107,201个前列腺癌细胞的基因表达和染色质调控格局进行了表征，这些细胞具有完整的肿瘤进化时间序列，并确定了先驱TF FOXA2直接驱动前列腺癌的光-神经内分泌转变。
这项工作提供的重要发现，增强了对FOXA2在前列腺癌中的功能的理解，从三个方面来讲:
1）通过单细胞多组学、RNA-seq、ChIP-seq和ATAC-seq系统地探索了FOXA2调节前列腺癌谱系可塑性的分子机制;
2）发现FOXA2在NEPC中直接结合Kit位点并特异性促进Kit表达;
3）证明KIT途径的临床级药理抑制剂为NEPC提供了一种潜在的治疗方法。
不仅如此，该研究发现先驱TF FOXA2直接增加了Kit在神经内分泌细胞中的表达，肿瘤微环境细胞表达Kitl并与神经内分泌细胞积极交叉。值得注意的是，伊马替尼、索拉非尼和舒尼替是美国食品和药物管理局批准的抑制KIT的药物。研究人员使用患者衍生的耐阉割NEPC和小鼠NEPC类器官模型，展示了KIT药物抑制剂的功效，使NEPC具有治疗敏感性。
值得注意的是，TPPRC肿瘤的启动是由Pten、Trp53和Rb1的三重敲除驱动的。虽然观察到Foxa2敲除后，TPPRC肿瘤中Ar的表达增加，但由于TPPRC模型对ADT产生了全新的耐药，因此可能不适合验证ADT的治疗反应。进一步研究开发新的前列腺癌模型，探索FOXA2与ADT治疗反应之间的关系，将拓宽对FOXA2在前列腺癌中的作用的认识。
研究概述（图源自Cancer Cell ）
总的来说，这项研究提供了前列腺癌亮度到神经内分泌谱系转变的高分辨率转录和染色质可达性图谱，揭示了FOXA2和FOXA1在介导前列腺亮度到神经内分泌谱系转变和激活NEPC中KIT信号的关键作用，提示KIT可能是克服NEPC治疗耐药的潜在靶点。
原文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00502-5#%20
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