本文转自生信人
免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗领域，在不同的癌种中均有免疫治疗药物写入指南，并且在辅助治疗和新辅助治疗中均有尝试，但仍有相当一部分患者没有反应。目前的研究集中在确定可能引发或增强抗肿瘤免疫反应的目标上。其中一个靶点是干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)。
小编在检索STING相关文章时惊喜的发现，有STING相关的文章近期在Nature上发表了，文章研究了STING在诱导调节性B细胞方面的作用及其对NK细胞功能的影响。
STING及其通路又重新得到关注~
01
STING是什么
STING是体内固有免疫反应的关键信号转导分子,被外源性DNA触发, 在调节体内自发性抗肿瘤免疫反应产生过程发挥重要功能。cGAS-STING通路与其他几种先天免疫信号机制不同的一个显著特征是，它的激活是由DNA触发的，因此缺乏任何病原体特异性属性。
02
STING的作用模式
STING在驱动免疫反应中的作用
环GAS对细胞质肿瘤DNA的识别产生的cGAMPs是STING蛋白的天然配体。cGAMP与STING结合诱导STING蛋白转化改变，激活涉及TBK1和下游信号级联IRF-3，导致I型干扰素的产生。在不同的实体肿瘤中，I型IFN谱和肿瘤微环境中激活的CD8+ T细胞的存在是正相关。
STING和I型干扰素在抗肿瘤免疫中的作用
模式识别受体(PRRs)是一种生殖系编码的蛋白质，在对抗病原体的免疫应答中发挥核心作用。STING蛋白是一种PRR，它感应环状二核苷酸，并通过树突状细胞典型地诱导I型干扰素的表达。越来越多的数据表明，许多抗癌方式的治疗效果，包括免疫疗法，在很大程度上取决于I型IFN信号传导。I型IFNs对不同的免疫细胞具有多种作用，包括增强自然杀伤细胞的细胞毒能力和分泌IFN-γ的潜能，促进抗原提呈细胞的分化、成熟和迁移。
STING对肿瘤血管和三级淋巴组织结构的影响
由于DNA修复蛋白的表达/功能缺陷，肿瘤表现出遗传不稳定性[21,22]，导致肿瘤发生过程中固有的高水平细胞质DNA和构成性cGAS/STING激活。为了逃避肿瘤细胞内固有的STING激活所激发的免疫监视机制，许多癌症都进化出了STING信号通路的缺陷。
尽管存在这种免疫逃避机制（包括肿瘤细胞中STING表达的基因组或表观遗传学沉默），但遗传不稳定的癌细胞仍然通过高局部浓度的间质dsDNA和/或其cGAS催化产物2'3'cGAMP富集TME，其能够激活STING+基质细胞，包括树突状细胞和血管内皮细胞。肿瘤内皮细胞STING表达与结肠癌和乳腺癌患者T细胞浸润增强和生存期延长密切相关。然而，过高浓度的STING激动剂对血管内皮细胞的局部刺激会导致细胞凋亡和血管坏死/塌陷。
03
STING相关药物的开发
既然STING在抗肿瘤过程中起到调控的作用，并且影响免疫治疗的疗效，那么对于它的相关药物的开发必然是必争之地。
临床前广泛使用的最突出的工具化合物STING激动剂是DMXAA，一种血管破坏剂，已知具有抗肿瘤活性。在先前未治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，评估了在紫杉醇和卡铂的标准治疗中添加DMXAA或ASA404的可行性和安全性。
相关激动剂已在研发的路上，那距离上市还会远吗？所以在这之前把握住干扰素基因刺激因子（STING）将是非常好的发文章的方向。STING相关的临床研究在机理方面奠定了非常好基础。
04
临床研究
肿瘤免疫反应
用Mn2+和抗PD-1抗体联合方案完成的1期临床试验显示出良好的疗效，并证明锰通过刺激cGAS-STING促进抗肿瘤免疫反应。
IF：46.29
炎症反应
文章表明含有高水平cf mtDNA的患者血浆触发了中性粒细胞外陷阱（NETs）的形成，其通过抑制TANK结合激酶1而显著减少，这意味着cGAS STING通路的激活。
IF：25.47
抗菌反应
在退伍军人病小鼠模型中，与野生型小鼠相比，cGAS和STING缺陷动物的细菌负荷更高。研究表明，cGAS STING级联有助于小鼠和人对嗜肺杆菌的抗菌防御。
IF：7.46
05
生信分析
STING与结直肠癌
文章挑选STING通路的几个核心基因构建预后模型，证明该模型是独立的风险因素。同时说明STING激动剂和靶向Th17轴的免疫疗法可能是有益的。
STING与口腔鳞状细胞癌
研究表明cGAS-STING高聚类的OSCC患者预后更好。当cGAS-STING通路激活时，免疫细胞的浸润率和免疫相关基因的表达谱升高。
STING与NSCLC
文章通过大量临床患者队列表明，STING在非小细胞肺癌中广泛表达。高STING肿瘤表达与提高生存率、早期疾病以及EGFR和KRAS突变相关。
看到这里大家可能会有疑问，既然已经有STING相关的生信文章发表了，我们岂不是没有机会了？
非也
以上研究或者挑选cGAS-STING通路上的几个基因构建模型或者直接利用之前研究结果中的STING通路上的基因进行相关研究。
既然之前的研究都已经表明STING通路对机体的免疫有非常重要的作用，因此我们可以此作为切入点，直接针对STING介导的宿主免疫应答诱导相关基因（这个基因集小编可是没有见到有生信的文章哦~）重点围绕免疫和肿瘤微环境进行相关分析。
既然之前的研究都为我们做STING的纯生信免疫方向的研究做了铺垫，那我们何不进行进一步的研究呢？
转自：“医学科研小坑”微信公众号
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