背景：
越来越多的证据表明，肠道菌群调节癌症治疗的疗效和毒性，最显著的是免疫治疗及其免疫相关的不良反应。使用抗生素治疗的患者对免疫治疗的不良反应支持了微生物群的这一影响作用。直到最近，有关对这些影响负责的微生物种类的鉴定结果还不一致，分析其潜在机制的研究也相对较少。从那以后，人们对所涉物种的分类学和作用机制有了更好的了解。已证实的细菌种类可以通过产生不同的产物或代谢物来促进对免疫检查点抑制剂的改善反应。然而，革兰氏阴性菌的抑制作用可能在一些无反应的患者中占主导地位。根据患者的微生物群组成训练的机器学习方法可以预测患者对免疫治疗的反应能力，并具有一定的准确性。因此，调节菌群组成以提高患者对治疗的反应性的兴趣一直在增加。临床概念验证研究表明，粪便菌群移植或膳食干预可用于临床提高癌症患者免疫治疗的成功率。
简介：
2022年10月17日，来自美国国家癌症研究所肿瘤研究中心综合肿瘤免疫学实验室的Giorgio Trinchieri教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 69.8）杂志上发表题为“Targeting the gut microbiota for cancer therapy”的文章[1]。在本文中，作者回顾了最近的进展，并讨论了基于微生物的癌症治疗的新兴策略。
主要结果：
微生物群和化疗。
肠道菌群，在某些情况下，肿瘤相关菌群会影响化疗的药代动力学、疗效和毒性，这一点最近已经得到了综述。一个代表性的例子是拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的毒性，它用于结肠直肠癌的治疗，它的毒性取决于肠道菌群的组成。肝脏中的葡萄糖醛酸基转移酶将伊立替康的活性形式SN-38解毒，转化为非活性的SN-38-G。然而，在肠道中，许多表达β葡糖苷酸酶的细菌将SN-38-G转化为SN-38，引发腹泻。这种毒性可以用广谱抗生素或β葡萄糖醛酸酶抑制剂预防。
一些研究已经证明，肠道菌群可以通过提供一个有利于药物对癌细胞的毒性作用的肿瘤微环境，以及在药物诱导的免疫细胞死亡后维持抗癌适应性免疫，从而调节化疗的有效性。铂基化合物奥沙利铂和顺铂在无菌或抗生素治疗的小鼠中抗肿瘤疗效降低。这些药物仍然可以在微生物区系减少的小鼠的肿瘤中形成铂DNA加合物，但没有观察到DNA损伤。肠道菌群通过NADPH氧化酶2 (NOX2)使肿瘤中的髓样细胞产生活性氧(ROS)，这是铂治疗诱导的DNA损伤所必需的。同样，烷基化剂环磷酰胺(CTX)既是一种化疗剂，也是一种免疫抑制剂，其疗效也取决于肠道菌群。CTX减少了小肠中厚壁菌门和螺旋体门的细菌种类，同时增加了其他细菌类群的丰度，其中一些细菌转移到肠系膜淋巴结。
微生物群和放疗。
不同类型癌症对辐射的毒性和敏感性的异质反应阻碍了电离辐射治疗(RTX)的安全性和有效性。肠道菌群的细菌和真菌成分都可能导致患者间的异质性。在实验动物中，万古霉素是一种对革兰氏阳性细菌有选择性的抗生素，通过消耗产生肠道细菌的短链脂肪酸(SCFA)，提高RTX的有效性，并增强树突状细胞(DC)抗原呈递和癌症免疫。给万古霉素治疗过的小鼠注射SCFA丁酸酯，通过抑制DC功能，包括其产生白介素-12 (IL-12)的能力，部分消除了这种效应。使用广谱抗生素治疗肠道菌群的减少会导致肠道中酵母菌类真菌的扩大，从而通过β葡聚糖受体Dectin 1的信号抑制肿瘤免疫，从而降低RTX效率。抗真菌药物治疗提高了RTX的效率，无论是在未治疗的小鼠中，还是在更显著的程度上，在对RTX反应不佳的抗生素治疗小鼠中。通过观察发现，在乳腺癌患者的瘤内髓样细胞中Dectin 1的表达与生存率呈负相关，提示真菌免疫抑制作用可能的临床相关性。
微生物群和免疫治疗。
微生物群保持对病原体的抵抗力和疾病耐受性，防止对无害抗原的过度炎症反应。饮食、生活方式、抗生素和其他药物使用的改变可能会改变这种保护健康的生态平衡。与抗原特异性抵抗急性感染不同，肿瘤通过劫持疾病耐受机制抑制癌症免疫。因此，肠道菌群的改变可能会影响患者对免疫治疗的反应和免疫相关不良事件(irAEs)的程度。
免疫检查点阻断。除了错配修复缺陷的直肠癌(最近有报道称其对ICB反应持续)外，只有20-40%的患者(即使是最反应型的肿瘤，如黑色素瘤、肺癌和肾细胞癌)对ICB反应，这支持了识别反应性生物标志物和开发克服耐药性的治疗方法的需要。肠道菌群已成为ICB反应的肿瘤外部预测生物标志物。抗生素治疗或无菌小鼠对抗CTLA4治疗反应较差。
在癌症患者中，粪便菌群的组成和抗PD1反应之间的联系已经得到很好的证实。然而，由于研究的患者数量较少，对于所有的ICB治疗，特别是抗CTLA4反应，还没有完全确定最有益菌群的精确组成。此外，在小鼠和患者中，与抗PD1和/或抗PDL1 ICB反应相关的细菌可能与抗CTLA4或其联合治疗反应相关的细菌不同，这可能反映了针对这两种免疫检查点通路的治疗的不同作用机制。
图1：肠道菌群调节癌症治疗，可靶向提高治疗效果和预防不良反应
肠道菌群调节癌症免疫治疗的机制。
患者对ICB治疗的反应与某些细菌的丰富程度呈正相关或负相关，在不同的队列和ICB类型中发现了不同的种类。在大多数研究中，这种联系可能暗示但不能证明因果关系。用特定的细菌物种定植实验动物有助于建立直接影响和评估相关机制。特定类群的单株定植或寡株定植以及人和小鼠不同的生物学特性限制了这些发现在患者中的直接转化影响。然而，了解微生物群调节ICB反应性的机制对于在患者中更合理地规划针对微生物群的治疗目标或直接针对介导微生物群效应的分子途径至关重要。最近，其中一些机制已经被确认。
一些肠球菌在小鼠中维持ICB作用的能力是由一组肽聚糖水解酶介导的，其中包括分泌抗原A (SagA)，它产生核苷酸结合寡聚结构域蛋白2 (NOD2)激活的肽，增强抗PDL1诱导的肿瘤免疫。SagA转染的乳乳球菌可抑制肿瘤生长，提高小鼠抗PD1反应性。
肠道菌群保持I型干扰素的组成表达，对抗病毒和抗肿瘤免疫很重要。在微生物区系缺失的小鼠中，肿瘤内固有免疫细胞中的干扰素信号减弱，改变了巨噬细胞极化、DC分化和DC自然杀伤(NK)细胞串扰，并将肿瘤微环境从抗肿瘤性转变为原肿瘤性1。肠道菌群中的共生微生物通过TLR3、TLR4、TLR7、TLR9、Dectin 1、干扰素基因刺激因子(STING)、DDX41和RIG-I等先天受体，局部和系统地诱导I型和III型干扰素的产生，促进细胞(如浆细胞样DCs、肠细胞或造血细胞)中干扰素的产生。
改变肠道菌群。
针对肠道菌群来提高癌症治疗效果同时降低毒性的重大障碍与不完全了解哪些细菌种类或菌株直接影响治疗反应，以及如何在一个生态稳定的配置中修改菌群组成以支持癌症治疗有关。抗生素、FMT、特定分类和饮食的管理是癌症治疗中针对肠道菌群的可能的临床方法。
抗生素。尽管广谱抗生素可能导致真菌过度生长，从而降低放疗效率，但万古霉素通过消耗产生SCFA的细菌提高了小鼠的放疗效果。这些数据促成了一项正在进行的临床试验(NCT03546829)，测试万古霉素是否增加了接受立体定向体辐射治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的抗肿瘤免疫力，通过IFNγ的产生来评估。万古霉素还通过增强肝脏中自然杀伤T (NKT)细胞的迁移和IFNγ的产生来损害小鼠原发性和转移性肝癌的生长。万古霉素会消耗革兰氏阳性细菌，特别是scindens梭菌，它会将初级胆汁酸(BAs)转化为次生胆汁酸。菌群衍生的BAs影响炎症、免疫和致癌的许多方面。
粪便微生物群移植（FMT）。FMT可以解决80% - 90%的耐抗生素艰难梭菌感染，并正在测试其他机会性感染和炎症性肠道疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎。通过收集和储存的健康供体或自体粪便制剂进行FMT移植后，通过重组不良菌群来改善异体造血干细胞移植的临床结果的可能性引起了人们的极大兴趣。供体可以提供更健康和更多样化的微生物群，而不是使用患者自身的微生物群，供体FMT已被证明是安全的，并能够重建受体微生物群的多样性。然而，转移病原体或抗生素耐药病原体到免疫抑制受体的风险，证明了自体患者菌群的银行。
两项临床试验已经证明，FMT可以靶向微生物群，提高黑色素瘤患者抗PD1治疗的有效性。因为目前还无法预测菌群组成，这可能支持抗PD1治疗反应，以选择健康的粪便菌群供体，两项试验都使用了对抗PD1治疗有持久反应的黑色素瘤患者作为供体。在第一项试验中，10例进展中的黑色素瘤患者(其中6例之前对ICB有阳性反应)接受抗生素治疗，并在结肠镜下接受两种抗PD1治疗有反应的供体中的一种的FMT，随后进行胶囊形式的FMT和抗PD1治疗的重复循环。5例接受供者1号移植的患者中观察到1例完全缓解和2例部分缓解，而5例接受供者2号移植的患者中未观察到任何缓解。然而，两个供体的菌群都包含被认为有利于抗PD1治疗反应的类群，尽管供体1在梭状芽胞杆菌和放线菌属中更丰富。FMT后，供体1受体的微生物组成的变化比供体2受体更一致，人类粪便转录组中炎症和抗原呈递特征的表达增加。治疗后，三名有反应的患者表现出更明显的肿瘤排斥特征，其特征是I型干扰素反应和单核细胞、DCs、NK细胞和T细胞浸润。
图2：肠道菌群对抗PD1免疫检查点阻断反应的调控
结论和展望：
许多支持微生物群在癌症治疗中的作用的证据都是通过小鼠模型获得的，特别是用人类微生物群重建的无特定病原体、无细菌和无免疫小鼠。事实上，在早期的报告中，关于微生物群在抗PD1治疗的临床反应中所起作用的最有力的证据并不是由相关研究提供的——在这些研究中，反应者和非反应者之间的整体微生物群组成没有显著差异，尽管发现一些个体细菌种类与反应相关——而是由患者微生物群在小鼠移植后支持或不支持ICB疗效的能力。此外，大多数微生物群调节ICB反应的机制已经在小鼠中进行了研究。然而，由于几个原因，在将小鼠实验结果外推到人类时应该谨慎。首先，小鼠的菌群与人类的不一样，不同的共生动物在两个物种上的定植也不同。第二，小鼠的先天免疫系统和适应性免疫系统都与人类不同。第三，饮食和环境暴露也有很大的不同。
针对微生物群的最新进展显示出改善癌症治疗以降低死亡率和提高生活质量的希望。初步临床试验表明，对抗PD1治疗有反应的患者的FMT可能克服对ICB治疗的初级和获得性耐药性，这证明了可以针对菌群增强治疗反应。然而，在这些临床治疗研究的进展中还存在着许多障碍和限制。提高关于微生物生态系统的稳定修饰以维持预期的临床效果的知识，可能为合理设计利用单个物种以及小型或复杂的联合的治疗方法提供机会。共生菌的基因改造也可能影响肠道菌群，使改良菌株与寄生共生菌竞争。最近在应用机器学习方法分析考虑队列间和地理差异的患者的微生物群组成方面取得的进展可能很快使微生物群作为一个强大的生物标志物来预测患者对治疗的反应，从而允许对最合适的治疗方法进行个性化选择，并确定最有可能从微生物群靶向治疗中受益的患者。此外，机制研究将阐明微生物群调节治疗反应的分子和机制，从而提供不改变微生物群生态的直接靶向治疗新途径。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-022-00513-x
转自：“医学科研小坑”微信公众号
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