英文原题：One Stone Two Birds: Redox-Sensitive Colocalized Delivery of Cisplatin and Nitric Oxide through Cascade Reactions
通讯作者：Zhangjian Huang (黄张建), 中国药科大学；Ya Ding (丁娅), 中国药科大学
作者：Jianbing Wu, Yihui Hu, Hui Ye, Sheng Zhang, Jie Zhu, Duorui Ji, Yihua Zhang, Ya Ding*, Zhangjian Huang*
生物正交化学反应是一类可在生物系统中发生且不影响正常生物进程的化学反应，为化学生物学研究提供了强有力的支撑。近日，三位科学家Carolyn R. Bertozzi，Morten Meldal和K. Barry Sharpless因对点击化学和生物正交化学所作的巨大贡献而获得了2022年诺贝尔化学奖。生物正交化学反应包括键形成和键断裂两种类型，其中键断裂的生物正交化学反应已成功地应用于前药原位激活研究。
气体信使分子一氧化氮（NO）在体内多个系统发挥极为重要的生物学功能。已证实，高浓度的NO可抑制肿瘤生长，但其触发释放部位的选择性和释放量的控制仍是一个亟需解决的难题。基于键断裂的生物正交化学在前药中的应用，黄张建研究员团队在2018年报道了一类钯Pd(0)催化O²-丙炔基键断裂的NO供体化合物（Org. Lett. 2018）。进一步，他们又发现了二价铂Pt(II)也可催化丙炔基等保护基团的键断裂，而四价铂Pt(IV)无此催化活性。为解决生物正交断键反应中催化剂和前药底物必须分开给药的问题，构建了一类生物正交催化的整合型双前药，将丙炔基保护的NO供体分子与Pt(IV)整合在同一个分子内，通过肿瘤微环境将Pt(IV)还原为Pt(II)，再催化NO供体分子的脱去丙炔基，释放NO，协同发挥抗肿瘤作用（J. Med. Chem. 2020, Supplementary Cover，图1）。此外，和丁娅教授课题组合作，利用配位纳米聚合物策略，将带有两端羧基的NO供体通过简单的混合/共沉淀，与亚铁离子螯合形成配位聚合物。该配位聚合物可靶向富集于肿瘤部位，发挥NO与CDT协同增强的抗肿瘤活性，且对正常组织/细胞的毒性较小（Nano Lett. 2019）。
图 1. 整合型生物正交化学双前药
黄张建研究员团队与丁娅教授团队继续深入合作，进一步解决整合型生物正交化学双前药的肿瘤靶向难题，提出了整合型生物正交双前药配位纳米粒（BDCN）策略。将Pt(IV)配合物A（含有两个末端羧基的顺铂前药），和NO前药O²-丙炔基偶氮鎓二醇盐衍生物B用作桥接配体，铁离子作为配位中心，按优化的比例混合、沉淀制得BDCN。它包含两种生物正交化学元素，即可激活型生物正交催化剂A和NO前药B。BDCN在循环系统中结构稳定，被动靶向至肿瘤组织后，A被还原为活性催化剂顺铂，后者触发前药B脱丙炔基化产生高浓度的NO的同时，协同发挥抗肿瘤作用（图2）。该系统具有以下特点：(1) 可根据需要灵活调整两种前药的比例；(2) 在肿瘤部位特异性启动级联反应，既能发挥协同抗肿瘤活性，又能减少副作用；(3) 将催化剂和前药整合到一个体系中，不仅避免了分开给药的药代动力学复杂性，而且提高了生物正交反应的效率。这一策略可以灵活地扩展到其他联合化疗的药物递送/设计策略的应用中。
图 2. 整合型生物正交化学“键断裂”型双前药配位纳米粒（BDCN）设计思路
作者的研究结果证实，配体化合物A和B在还原条件下（抗坏血酸，Vc）的生物正交催化反应动力学性质较为理想，二者和铁离子以1:1:3的配比制得的A₁B₁-BDCN具有较好的球形形貌和适宜的纳米粒径大小，且可在还原性Vc环境下、肿瘤细胞中释放出顺铂/NO，表现了较好的肿瘤细胞增殖抑制效果，尤其是对人三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞。进一步的活体成像证实其具有较好的肿瘤富集性，并通过斑马鱼荧光试验发现其可在肿瘤部位同步释放出高浓度的顺铂和NO。体内抗裸鼠移植瘤（MDA-MB-231）试验结果表明，A₁B₁-BDCN可剂量依赖性地抑制肿瘤生长（其中i.v. 3.6 mg/kg剂量组抑瘤率为77.9%，10.8 mg/kg组为84.1%），效果显著优于顺铂（3.6 mg/kg，66.7%），并且发现其具有较好的安全性（图3）。值得一提的是，三阴性乳腺癌（TNBC）是一类恶性侵袭性乳腺癌亚型，化疗目前仍是TNBC的主要治疗手段。A₁B₁-BDCN具有潜在的TNBC治疗效果，值得进行深入的成药性研究。
图 3. A₁B₁-BDCN部分研究结果总结 (a) 电镜下形貌 (b) NO释放检测 (c) 小动物成像代表性结果 (d-f) 体内抗肿瘤活性。
这一成果以“One Stone Two Birds: Redox-Sensitive Colocalized Delivery of Cisplatin and Nitric Oxide through Cascade Reactions”为题发表在JACS Au 期刊上（DOI：10.1021/jacsau.2c00390），并被选为内页封面文章（Supplementary Cover）。文章的第一作者为中国药科大学吴建兵副研究员和同济大学附属东方医院胡益辉副研究员，通讯作者为中国药科大学黄张建研究员和中国药科大学丁娅教授。该研究得到了国家自然科学基金、中国药科大学“双一流”项目等的资助。
黄张建团队长期致力于一氧化氮药物研究。除了利用生物正交化学实现NO供体在肿瘤部位的可控释放，近日黄张建团队和中山眼科中心赵凌教授团队合作，利用局部给药策略，设计合成了NO供体型ROCK抑制剂，通过局部滴眼的给药方式使NO的释放局限在眼部，其中活性化合物具有较好的降眼压活性及视神经节细胞保护作用（J. Med. Chem. 2022）。此外，由NO介导的蛋白半胱氨酸巯基亚硝化（SNO）是一种重要的蛋白翻译后修饰，具有重要的生物学意义。他们对NO介导的蛋白质巯基-亚硝基化修饰（SNO）相关研究进行了全面的回顾与展望，包括蛋白SNO的生化反应、鉴定方法、发挥生物学功能的分子机制及其潜在的治疗应用（J. Med. Chem. 2022）。
转自：“ACS美国化学会”微信公众号
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