导读
尽管当前国内生物医药受到疫情以及大环境的影响处于低谷期，但是对新技术以及创新的需求，我们从未放缓。哪些新技术未来能引领潮流，生物医药创新有哪些新趋势？
8月21日，在“深究科学”与浙江大学基础医学创新研究院等单位联合主办的“源创论坛”上，知名药物开发专家、微境生物创始人谢雨礼博士进行了主题为“生物医药新技术的发展趋势”的分享，深入解读生物相变、PROTAC、核酸药物等新技术的发展趋势。
在谢雨礼博士看来，物理学家开始“杀入”到生物医药的创业浪潮中来，欧美国家仍主导着生物医药新技术的发展，虽然我国也在快速发展，但差距仍是明显的，“与美国相比，特别是在前沿的、革命性的领域，还存在很大的差距”，谢雨礼表示，有时一些公司刚成立时，我们可能都不能理解他们的技术路线。
注：本文主要是基于谢雨礼博士分享的内容整理而成（如果您想看完整的视频，请回复：“新趋势”）
谢雨礼 | 演讲
王亚娟、康雅迪 | 整理
常春藤、李晓韦 | 责编
药物研发说复杂也复杂，说简单也很简单，其实就是两部分：一是理解疾病发生发展背后的生物学机制，二是找到干预这个机制的手段。药物便是其中一个最重要的干预手段。
现代药物发现还是基于靶点，也就是分子生物学主导的药物发现，然而整个生物学的范围非常广，每年都有各种各样新的靶点出现，或者是科学家发现了一些老蛋白的新功能。每年CNS文章会报道许多具有转化价值的生物学研究。
谢雨礼博士分享的完整视频，相关视频亦可回复“新趋势”可见。
这方面今天我不涉及，我主要想跟大家分享这两年整个生物学领域新的变化趋势，比如从物理学的视角关注生物学。
01
从物理学的视角关注生物学，来开发药物
几十年来，我们研究得最多的还是生物大分子的化学反应，或者生物大分子之间的相互作用。很少以物理视角看生物学，但近两年有了一些新变化——随着各种技术的发展，比如说光和图像的技术发展，很多基础研究开始从物理学视角看待生物学。
去年，前默沙东首席科学官（CSO）Roger Perlmutter博士与美国贝尔实验室的一位发明荧光显微镜的诺贝尔奖获得者Eric Betzig教授合作，创立了一家公司Eikon，通过荧光显微镜观察活细胞状态下蛋白的运动轨迹，即细胞内部蛋白的时空变化，以此来观察正常和病理性状态下的蛋白运动轨迹有何不同。
Eikon公司表示，目前他们不着急做药，先观察3-5年，形成大数据后通过人工智能分析蛋白运动轨迹，再从中找出规律，找到一种全新的、与现在制药角度完全不同的方法，进而找到一些革命性的药物。
很显然，这家公司的理念、方法以及所做的相关研究都是非常前沿的，两位创始人的影响力很大，以至于目前他们什么都还没做出来就已经融资超过5亿美元，所以我们可以看到，美国的一些公司正在做一些非常前沿的事情。
02
生物相变，一个逐渐火热起来的赛道
值得一提的是，在物理学视角下的生物学研究中，有一个领域发展非常快——生物相变（或相分离/生物凝聚体）。
细胞里面有一个现象——蛋白或者生命分子，会发生一个类似油水分离的现象。早在100多年前，就有人注意到，细胞核里面的核仁就是一个没有细胞膜的小液滴，这就是生物相变现象。后来，研究者又相继在细胞中发现了很多类似的小液滴。
但直到最近，这一现象变得特别热门，随着一些技术的发展，研究者开始重新审视以前生物学中的一些发现。
从生物相变角度来看，不仅几乎所有的基本生命现象都与之有关，疾病的发生发展也与其高度相关，如DNA修复，肿瘤中常见的KRAS、mTOR信号通路，以及老年痴呆症等，基本上都有生物相变的参与。
生物相变在促进生物学发展的同时，也为医药行业的发展提供了新的契机。生物相变公司起步于欧美，第一家生物相变公司Dewpoint于2019年成立。这两年基于生物相变的公司都融到了几千万美金以上的大额投资，它们的药物都没有上临床试验，还都处于非常早期的状态。
虽然我国生物医药产业近年获得了大跨步的发展，在制新药方面也取得了一些成果，但与美国相比，特别是在前沿的、革命性的领域，还存在很大的差距，就拿这些生物相变公司来说，它们刚成立的时候，我们都不知道它们在干什么，对它们的靶点和制药方式更是一无所知。
具体来说。2020年，Dewpoint公司的科研人员在《科学》杂志上发文，研究了乳腺癌的雌激素受体调节剂，即他莫西芬这一传统乳腺癌药物的耐药机制，在此之前，我们对该药的耐药机制了解甚少。一般的耐药都是靶点突变，但他莫西芬的耐药机制未发现靶点上的突变，这篇论文发现，雌激素信号传导需要生物相变参与，即整个雌激素上游及下游的蛋白会形成一个小液滴，这个小液滴中会发生各种各样的化学反应。
生命其实就是生物分子的化学反应，随着小液滴浓度的升高，它的信号会加快，信号完成以后，小液滴就会自己消失。所以当他莫西芬作用于雌激素时，需要进入小液滴才能够阻断信号通道的传导，而当它产生耐药时，肿瘤细胞会把小液滴的体积变大，就像吹气球一样把它“吹大”，在同等剂量下，药物相当于被稀释了，它的相对浓度不够了，这便是他莫西芬的耐药机制。
如果没有生物相分离，我们根本想都想不到，也谈不上做药，有了这样的发现，我们就知道怎样去筛选能够在小液滴富集的化学药物。
此前我们做药的时候需要做DMPK的研究，包括研究药物在各个组织当中的分布，今后我们要研究单细胞层面上药物在各个亚结构间的分布。因此，生物相变技术可以说拓展了药物发现深度，并且为生物医药的发展带来一些前所未有的机会。
事实上，生物相变在欧美已经是热门的赛道，我们还看到一个比较有趣的现象：在这些生物技术公司中，几乎一半以上的公司创始人是物理学教授，也就是说，物理学教授在生物医药领域创业已经成为热门。国内在这方面的研究也在起步，第一个公开报道是朱继东教授跟罗氏的合作。
当然这个赛道还非常早期，甚至还没有药物上临床，能不能做成药以及什么时候能做成，还是一个未知数，但无论是投资者还是创业者都在密切关注这个领域的进展。
03
日新月异的生物医药新技术
接下来，我来介绍技术手段，即怎样来干预各种生命活动的技术手段。上面是我做的图表，总结了小分子、大分子、细胞治疗、基因疗法等不同领域内的热门技术。
实际上，做生物医药无论是投资、立项，或者是做学术研究、开辟一个新的方向，其中一个很重要的点是：要有前瞻性。这是因为这个行业周期非常长，一般是十年才能做成一个药。我们不能看当下什么热门就做什么。
虽说需要有前瞻性，但前瞻性非常难，如果我们脑子里没有准备的话，就算别人在耳边说也没有用。例如，PD-1抗体，2012年陈列平教授回国说这种药物的潜在价值，2014年《科学》杂志将其列为10大科学突破之首，但直到2014年信达、君实才开始做PD-1药物的开发。
做得早或许就会成为几百亿的公司，但如果现在再去做PD-1药物，可能就要亏本，因此前瞻性很重要，但也很难。
那么，该怎么提升对于前瞻性的敏感度？通过关注基础研究领域的论文以及关注《科学》杂志每年的评选的10大进展和《自然》杂志评选的前沿技术进展，还是可以帮助我们提前1-2年看到技术发展的趋势。
接下来，我总结下各种药物形式的特点。各种药物形式都有自己的特点，不同的药物形式之间可以互补，不存在谁淘汰谁的问题，这里按照不同的药物形式，总结了小分子、大分子、细胞治疗、基因疗法等不同领域内的热门技术。
当前生物医药新技术发展日新月异，但其中并非无规律可循，也可以总结出其中的几点发展趋势：
一、模拟生物自身的调控方式
简单来说，就是通过模拟大自然设计好的调控方式进行药物干预，比如传统小分子当中的共价抑制剂，以前不鼓励做共价抑制剂，因为觉得它没有选择性、有毒性，但最近的情况有所变化，至少在肿瘤领域，一半的小分子可能都在做共价抑制剂。
历史上最成功的这类药物，几乎都是共价抑制剂，如阿司匹林、青霉素，化药里面排第一的氯吡格雷以及最近几年上市的奥希替尼等。因此，模拟共价反应的共价抑制剂成为小分子药物开发非常重要的一个方向。
再举一个例子—KRAS靶点，以前认为它属于“不可成药”的靶点，就像是一个没有“口袋”的光溜溜的球，很难用传统的小分子做，但现在通过共价反应，研究者可以在它身上诱导出一个“口袋”，这就打开了药物创新的大门。
除此之外还有很多“不可成药”的靶点，都有可能通过共价的技术去调控，因此这也是极具标志性意义的一项突破。
再举一个大家可能都知道的例子—PROTAC，这其实也是模拟人体的一个调控。人体其实是一个多层次的调控，比如说一个蛋白，它既可以让你的基因不表达，产生变异，也可以让mRNA降解，即便是表达成蛋白以后，还可以把它降解掉。传统的小分子药物，主要是抑制蛋白的功能，比如各种酶的抑制剂。人体中有各种各样的蛋白降解系统，其中最重要的一个降解系统被称为泛素化系统，而PROTAC技术就是模拟泛素化系统降解蛋白的过程，它主要分为三部分：一部分跟要降解的蛋白结合；另一部分跟一个泛素化系统的E3连接酶结合，以及将两者结合起来的连接子（Linker），这就是PROTAC模拟蛋白降解的过程。
这一过程中其实利用了生物学中很重要的生物邻近性原则，即把两个体系里面的两个分子拉在一起，它们就会产生生物学效应。比如PROTAC技术，即把要降解的蛋白跟E3连接体通过一个分子拉在一起，然后启动泛素化降解。
最近，提出PROTAC的领头公司Arvinas在临床上取得了一些初步的数据，比如至少能把靶点降解掉，我们也能看到一些简单的疗效了，所以整个赛道非常热门，不管是学术界还是工业界都在做。
这里我想给大家分享一个创新思维的问题，国内做PROTAC技术应用，还是一种fast follow或者是一种微创新的方式，避免了一些大的风险，而西方更加讲究科学的思维：归纳，然后再进行演绎。比如说PROTAC技术可用来降解蛋白，但是不是还有其他降解蛋白的方法，比如自噬、伴侣蛋白。从蛋白降解出发，欧美做了很多新颖的降解技术，这跟中国大多数做的PROTAC还是有很大的差异。
二、程序化制药
所谓的程序化制药并不是个新概念，早在2003年左右，小核酸第一个高潮时，大家就已经提出来了。
那么，什么叫程序化制药呢？药物的设计就像计算机编程一样。以核酸药物为例，根据碱基配对规律，即一个什么样基因对应一个什么样的序列，来设计小核酸和反义核酸，设计上非常程序化，这就是程序化制药。
此前由于临床结果不好，这一领域的热度有所减退，但最近因为递送技术的成熟，小核酸又重新恢复了热度，Flagship的创始人对程序化制药感兴趣，把这一概念重新提出来，程序化制药也包括基因疗法。
比较经典的基因疗法是指基因通过AAV把基因传导进人体，从而表达某个蛋白，但现在的基因疗法范围更大，包括比如说小核酸、基因编辑等都属于广义的基因疗法。基因疗法从2018年就开始备受关注，新冠mRNA疫苗出现后，把它炒到了一个非常顶峰的状态。
上面我总结了核酸药物的发展历程，小核酸领域经历了几起几落。任何一个新技术都是这样的，不可能是一蹴而就，这两年小核酸领域又涌现了许多新的技术，如环码RNA、tRNA、非编码RNA等。
相比其他新技术来说，我觉得核酸药物发展会更快，因为它更像传统的药物，小核酸其实就是化学药物，可以通过化学合成。目前，全球在研的核酸项目可能超过几百个（不包括在研的新冠疫苗项目）。预计到2025年，这类药物销售额会超过百亿美元。
所以，我觉得它很快就会成为继小分子、单抗之后第三大药物类型，发展会比细胞、基因编辑领域更快一些。
mRNA技术大家可能都因为新冠疫苗的崛起听说过。我们一句话概括：就是蛋白替代，所有蛋白药物理论上都可以被mRNA替代。mRNA可以替代单抗，也可以应用于再生医学，因为很多转录因子也是蛋白分子，而且这类药物不需要GMP车间，直接将小剂量的mRNA打到人体，就可以自行表达，相当于把蛋白工厂搬到人体中去了。
但它也有短板，当它作为疫苗，只要少量mRNA即可激起人体免疫反应，而作为治疗性蛋白时则不一样，它需要在正确的地方，表达正确的蛋白，还需要正确地修饰，这样难得多，所以mRNA技术针对于治疗蛋白，并没有实质性的突破。
程序化制药还有可能实现真正的药物定制，它的设计相对简单，可以针对某一个病人给你开发一款药物。对于传统药物来说，这是几乎不可能的，但核酸这样的新技术就可以做到。
事实上，美国FDA历史上第一次批准了为一个病人研发的药物，FDA两位高管还在杂志上撰写了评论：假设当这样的单病人时代来临，我们监管怎么办？
文章阐述了病患和医生将成为合作关系。药物的安全性、有效性和临床统计性的意义将不复存在。产品质量控制谁说了算、如何支付等一系列问题显示：单病人时代会使整个监管模式发生改变。
当然目前这个技术还是非常早期，我认为随着新技术的发展，十年之内都是有可能大规模实现药物定制。
核酸药物中还涉及到了基因编辑技术。其中CRISPR/Cas9技术于2020年获得了诺贝尔奖，也是基因编辑技术中最经典的一个，许多技术都是从这里延续起来的。
目前，它在临床上也已有了一些可见的概念验证数据，因此拥有很高的估价。张锋、David Liu等基因编辑界的“大牛”创立的基因编辑公司，也已在纳斯达克上市，因此基因编辑在投资和创业方面都是十分热门的领域。
趋势三是药物形式的互换、组合和升级。由于文章篇幅，欲知详情，请见下回分解。
谢雨礼博士介绍
微境生物医药科技（上海）有限公司的CEO及创始人。毕业于南开大学化学系，中国科学院上海药物研究所博士，哥伦比亚大学博士后。曾在美国哥伦比亚大学医学院，扬子江药业，日本大冢制药和药明康德等研究机构和制药公司任职，2017年和2018年先后创建了生物医药公司苏州偶领和上海微境并担任CEO。
谢雨礼博士拥有超过20年药物研发和项目管理经验，熟悉新靶点和前沿技术,以及法规，政策和市场等。业余时间积极参加和组织行业活动，担任中国科学院上海药物研究所苏州药物创新研究院副院长、沈阳药科大学亦弘商学院课程教授和《药学进展》编委等职务，其发表的科普文章和综述受到生物医药行业的好评。
转自：“深究科学”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
