Cancer Cell | 翁桁游/陈建军/黄慧琳/魏敏杰合作揭示m⁶A读码器IGF2BP2在急性髓系白血病中的调节机制

N6 -甲基腺嘌呤 (N6-Methyladenosine, m6A)修饰在调控mRNA命运中起着关键作用，并与各种生理和病理过程有关，包括肿瘤的发生。已经证明，这些m6A调节蛋白在各种类型的癌症中发挥关键的致癌作用，包括急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)。IGF2BP2最近被报道为一种m6A 结合蛋白，可以增强mRNA的稳定性和翻译。然而，它在AML中的作用仍然很大程度上仍是未知。

2022年10月27日，广州实验室翁桁游研究员、美国希望之城的陈建军教授、中山大学肿瘤防治中心的黄慧琳研究员、以及中国医科大学的魏敏杰教授合作，在Cancer Cell 杂志在线发表题为“The m6A Reader IGF2BP2 Regulates Glutamine Metabolism and Represents a Therapeutic Target in Acute Myeloid Leukemia”的研究论文，这项研究报道了IGF2BP2在AML中的致癌作用和治疗靶向性。在AML中，IGF2BP2高表达与不良预后相关。IGF2BP2以m6A依赖的方式，通过调节谷氨酰胺代谢途径中关键靶点(如MYC、GPT2和SLC1A5)的表达，促进AML的发展和白血病干/起始细胞的自我更新。

通过最近发现的小分子化合物(CWI1-2)抑制IGF2BP2在体内和体外显示出很有希望的抗白血病作用。总之，这项研究结果揭示了IGF2BP2和m6A修饰在氨基酸代谢中的作用，并强调了靶向IGF2BP2作为一种有前途的AML治疗策略的潜力。

N6 -甲基腺嘌呤 (N6-Methyladenosine, m6A)修饰及其调节剂在包括急性髓系白血病(AML)在内的人类癌症中发挥着关键作用，并显示出作为治疗靶点的前景。mRNA上的m6A标记主要由甲基转移酶复合物催化，该复合物由METTL3/METTL14/WTAP核心和其他辅助因子组成，可以被FTO或ALKBH5等去甲基酶蛋白清除。

与DNA和组蛋白表观遗传修饰相似，m6A修饰的作用依赖于效应蛋白，即m6A“读码器”蛋白。作为第一个被发现的m6A结合蛋白，YTHDF2使m6A修饰的mRNA不稳定，是AML起始和传播所必需的。尽管如此，通过分析FTO过表达或METTL14敲除(KD)时的m6A测序(m6A-seq)数据，发现许多下调的转录本也是m6A低甲基化的，表明这些转录本被YTHDF2以外的读码器蛋白识别。事实上，已经发现了一类新的m6A结合蛋白，即IGF2BP蛋白家族，它可以稳定含有m6A的mRNA，并通过其同源结构域促进其翻译。IGF2BP的致癌作用主要研究在实体肿瘤中。然而关于IGF2BP蛋白在AML中的功能和治疗潜力，尤其是作为m6A读本的了解甚少。

作为癌症的一个标志，重编程的能量代谢维持肿瘤细胞的生长和增殖。谷氨酰胺(glutamine, Gln)是一种重要的能量来源，它被运输到细胞内并转化为谷氨酸(Glu)，然后被用于生成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate, α-KG)，为三羧酸(tricarboxylic acid, TCA)循环提供燃料，或作为其他氨基酸、谷胱甘肽和核苷酸的前体。AML是最致命的白血病亚型，5年总生存率最低(<30%)。抑制Gln的摄取和代谢似乎是体外和小鼠模型中治疗AML细胞的一种有吸引力的策略。然而，在AML中，m6A是否调节Gln代谢尚不清楚。

在这项研究中，研究人员报道了IGF2BP2和m6A修饰参与了AML中Gln摄取和代谢的调节。IGF2BP2在AML中过表达，尤其是在白血病干细胞/起始细胞(leukemiastem/initiating cells, LSCs/LICs)中，其表达增加与AML患者预后不良相关。IGF2BP2的沉默，或METTL3或METTL14的缺失，会导致细胞代谢物的显著重编程，特别是那些参与Gln和Glu代谢的代谢物，并导致线粒体活性和AML细胞ATP产生的抑制。

进一步研究表明IGF2BP2介导的Gln代谢途径中m6A修饰靶转录物的稳定和增强翻译，包括MYC, SLC1A5和GPT2，对LSCs/LICs和AML的发展至关重要。此外，研究人员已经开发了一种有效的小分子抑制剂(即CWI1-2)，它优先结合IGF2BP2并抑制其与m6A修饰的靶标转录本的相互作用。单独使用CWI1-2靶向IGF2BP2，或与其他药物如柔红霉素(DNR)或高尖杉酯碱(HHT)联合治疗AML显示出良好的治疗效果。

研究机制（图源自Cancer Cell ）

总而言之，这项研究证明了IGF2BP2作为一种m6A结合蛋白在AML发病过程中控制Gln代谢方面的重要作用，强调了靶向IGF2BP2是AML和其他类型的IGF2BP2过表达癌症的有效治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.10.004

转自：“iNature”微信公众号

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