背景
肠脑相互作用障碍 (DGBIs)是一组以慢性或复发性胃肠症状为特征，且无潜在器质性异常的疾病。DGBIs在全球范围内非常普遍，对患者的生活质量有不利影响，是寻求医疗保健的主要原因之一，并导致相当大的医疗费用。
简介
2022年9月27日，来自澳大利亚弗林德斯大学的Stuart M. Brierley及其团队在Nat Rev Gastroenterol Hepatol (IF: 29.848)杂志上发表名为Targeting the endocannabinoid system for the treatment of abdominal pain in irritable bowel syndrome的研究[1]。
研究要点
1、肠-脑相互作用疾病 (包括肠易激综合征 [IBS])的腹痛管理具有挑战性。
2、越来越多的患者使用大麻和大麻素作为治疗IBS疼痛和肠道习惯改变的替代疗法。
3、大麻作用于内源性大麻素系统 (ECS)的大麻素受体 (CB1和CB2)，ECS由这些受体的配体、腺苷酸和2-花生四烯酸甘油以及这些配体的生物合成和降解酶组成。
4、ECS是治疗IBS的一个逻辑分子靶向治疗，它调控胃肠动力、分泌、屏障功能、炎症、肠道微生物群和内脏敏感性。
5、大麻素疗法已经开发，但在IBS疼痛治疗中的用途有限。大麻的影响尚未在急需的大型临床试验中进行严格检查。
6、证据支持外周限制性CB2受体激动剂IBS的假定镇痛特性。未来的疗法可靶向其他ECS成分，用于治疗IBS和其他肠-脑相互作用疾病。
主要结果
DGBIs根据罗马共识进行定义和分类，并以假定的症状来源和症状特征为基础。DGBI最著名的疾病是肠易激综合征 (IBS)，其特征为与排便习惯改变相关的慢性腹痛。疼痛是其他几种DGBIs的关键症状，如功能性胸痛、上腹痛综合征、胆汁性疼痛、肛门直肠疼痛和中枢性腹痛。在许多此类疾病中，肠-脑相互作用紊乱导致的内脏超敏反应与疼痛的发病机制有关，在DGBIs中，外周和中枢作用药物治疗剂用于治疗人类衰老性疼痛。腹痛通常被认为是患者最头痛的症状，是疾病影响和医疗保健利用率的关键预测因素，也是最难控制的症状。由于管理腹痛的挑战，许多患者已转向大麻作为替代治疗方法，因为其被视为有益的特性。大麻和大麻素类物质，如大麻二酚 (CBD)，越来越容易获得、普遍接受并广泛用于娱乐和医疗，特别是在大麻合法或非刑罪化的国家和/或地区。大麻作用于内源性大麻素系统 (ECS)的受体，ECS是一种内源性脂质介质信号系统，参与控制多种胃肠功能，如运动性、屏障功能、炎症和肠脑信号。ECS被认为是治疗DGBIs的潜在相关靶点。本综述总结了目前关于ECS的知识，以及ECS如何潜在地作为治疗IBS和其他DGBIs腹痛的分子治疗靶点。
近年来对CB1和CB2的晶体结构、活化和信号传导机制进行了研究。特别是，人类CB2的结构揭示了小分子对CB2和CB1的影响是如何不同的，CB1是神经系统神经元上表达的优势受体。此外，发现CB1在细胞内定位于神经元和星形胶质细胞的线粒体上，从而实现神经回路的亚细胞特异性CB1受体调节。CB1在小鼠和大鼠的背根神经节和肠神经系统 (ENS)中的表达丰度高于CB2。CB2主要表达于免疫细胞和外周组织，包括结肠粘膜，尤其是上皮细胞，其中CB2A亚型占优势。根据动物研究，CB2也在中枢和外周神经元上表达，包括ENS内的神经元和支配肠道的内脏初级感觉神经元 (图1)。
图1. CB1和CB2在整个肠道脑菌群轴的细胞类型中的表达
大麻素受体与Gi/o蛋白偶联，当被激活时，会导致腺苷酸环化酶抑制和环AMP (cAMP)生成减少 (图2)。在神经中，β-γ二聚体的释放导致N型和P/Q型Ca2+通道的抑制，向内整流型和A型钾通道的激活，以及丝裂原活化蛋白激酶和局灶性粘附激酶的激活。一般而言，大麻素受体的激活是抑制性的，充当限制兴奋的制动器。大麻素受体与β抑制素的结合是受体内化的关键步骤。然而，β抑制素也是细胞内信号通路的信号转导子，如细胞外信号调节激酶和JUN N末端激酶，被发现介导内源性大麻素的一些作用。CB1信号通路由大麻素受体相互作用蛋白1a的调控，该蛋白与G蛋白偶联受体和β抑制素相互作用，改变功能。
图2. CB1和CB2结构、第二信使信号机制和细胞内的下游靶点
ECS是一种潜在的治疗靶点。 鉴于临床前研究显示ECS或大麻素的有益作用，以及关注胃肠动力改变、屏障功能、低度黏膜炎症和肠脑信号传导的体内研究，ECS是治疗IBS和其他DGBIs的潜在靶点 (图4)。在人体内进行的与胃肠运动控制和肠肽信号传导相关的大麻素效应的早期观察结果支持了这一观点。
图4. 内源性大麻素系统的作用，因为它们与胃肠道、能动性、肠道微生物群、免疫功能和内脏疼痛有关
结论及展望
疼痛是许多DGBIs的症状谱的一部分，也是疾病严重程度和就医行为的主要决定因素。在DGBI研究最深入的IBS中，疼痛是一种疾病定义症状，其存在与内脏高敏感性、黏膜完整性丧失和低度免疫活化相关。目前可用的肠易激综合征治疗虽然具有明显的症状效应，但在控制腹痛方面的有效性较低，且通常低于预期。在IBS疼痛治疗的临床试验中，已对一大组旨在控制内脏高敏感性的药物进行了评估，但均未证明有足够的疗效，可以进行全面的临床开发。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41575-022-00682-y
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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